Debate: prasugrel rather than ticagrelor is the preferred treatment for NSTE-ACS patients who proceed to PCI and pretreatment should not be performed in patients planned for an early invasive strategy.

Argomenti PRO

1. Basati sui risultati dello studio ISAR-REACT 5 condotto in 4.018 pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) di cui il 59% presentava sindrome coronarica acuta non-ST elevation (NSTE-ACS^[1]Schupke S, Neumann F-J, Menichelli M, et al. ISAR REACT 5 Trial Investigators. Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2019;381:1524–1534.. L’endpoint primario (morte per ogni causa, infarto miocardico, ictus) era significativamente ridotto nei pazienti randomizzati a prasugrel (6.9%) rispetto a ticagrelor (9.3%, hazard ratio -HR- 0.74 95% CI 0.59-0.92). Risultati analoghi sono stati osservati nel sottogruppo dei pazienti NSTE-ACS (6.3% vs. 8.7%, HR 1.41; 95% CI 1.04–1.90)^[2]Valina C, Neumann F-J, Menichelli M, et al. Ticagrelor or prasugrel in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2020;76:2436–2446.
2. Lo studio ISAR REACT 5 è uno studio open label, non sponsorizzato dall’industria, con eventi aggiudicati da un apposito comitato indipendente. È uno studio pragmatico, che ha paragonato prasugrel (somministrato dopo la coronarografia nei pazienti che procedono a PCI) versus ticagrelor somministrato a tutti i pazienti alla diagnosi di ACS. Quindi non è solo un confronto tra due farmaci ma anche tra due strategie. Le Linee Guida NSTE-ACS 2020^[3]Collet J-P, Thiele H, Barbato E, et al. Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2021;42:1289–1367. in base a questo studio non solo raccomandano prasugrel in prima scelta rispetto a ticagrelor (classe di raccomandazione IIa evidenza B), ma anche danno una raccomandazione di classe III (evidenza A) al pretrattamento.
3. Il rischio emorragico è risultato simile per i due farmaci. Non c’è quindi alcun prezzo da pagare per il minor rischio ischemico connesso all’uso di prasugrel.
4. Il risultato dello studio ha una plausibilità biologica:
   • più rapida azione anti-piastrinica di prasugrel rispetto a ticagrelor^[4]Mayer K, Bongiovanni D, Karschin V, et al. Ticagrelor or prasugrel for platelet inhibition in acute coronary syndrome patients. J Am Coll Cardiol 2020; 76:2569–2571.;
   • possibile maggiore aderenza alla terapia in quanto prasugrel è un farmaco da assumere in monosomministrazione mentre ticagrelor necessitadi doppia somministrazione giornaliera.
5. Prasugrel, infine, presenta meno effetti collaterali di ticagrelor (dispnea) che possano causare una sospensione della terapia.

Argomenti CONTRO

Critica aspra nei confronti dello studio ISAR-REACT 5 in base a:

1. sample size non adeguato (basato su dati studi PLATO e TRITON TIMI 38 non confrontabili)
2. studio “open label”, soggetto quindi a “selection bias”
3. alcuni pazienti in prasugrel non hanno ricevuto il farmaco (come da Linee Guida peraltro, non avendo eseguito PCI)
4. Differenti strategie utilizzate (pre-treatment vs. no pretreatment): “confounding bias”
5. Scarsa rappresentazione nel trial dei pazienti NSTEACS
6. Aggiudicazione degli infarti con follow-up telefonico (“reporting bias”)
7. Numero elevato di pazienti che hanno sospeso il farmaco (“attrition bias”)
8. Numero di pazienti persi al follow-up superiore alla differenza di eventi riscontrata tra i due farmaci (segno di fragilità del trial).

Non evidenza dalla letteratura di un effetto negativo del “pre-trattamento” con ticagrelor e clopidogrel. Lo studio ACCOAST^[5]Montalescot G, Bolognese L, Dudek D, et al. ACCOAST Investigators. Pretreatment with prasugrel in non-STsegment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med 2013;369:999–1010.citato nelle Linee Guida a supporto della raccomandazione di classe III confrontava differenti timing di inizio del trattamento con prasugrel e precedenti Linee Guida ne interpretavano i risultati riferendoli al farmaco specifico e non all’intera classe degli inibitori del recettore P2Y₁₂.

Commento

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

L’argomento è di grande interesse clinico in quanto riguarda una ampia popolazione di pazienti. A mio parere le Linee Guida non hanno fatto altro che trarre logiche conclusioni dai risultati dello studio ISAR-REACT 5. Del resto, questo è l’unico studio di confronto “head to head” tra prasugrel e ticagrelor condotto in un ampio numero di pazienti, di cui poco meno di due terzi erano NSTE-ACS (l’altro trial di confronto diretto, il PRAGUE-18, aveva randomizzato 1.230 pazienti STEMI, con un endpoint primario a 7 giorni e appariva, perciò, ampiamente sottodimensionato). È evidente che nessun trial è perfetto, anche se randomizzato e condotto da esperti trialisti come quelli del gruppo di Monaco di Baviera. Le obiezioni rivolte al trial e sopra sintetizzate non appaiono, tuttavia, convincenti. In particolare la critica all’ISAR-REACT 5 di essere uno studio “open label” non tiene conto del fatto che questo è un limite insito nella tipologia dello studio, che è indipendente, “investigators-driven”. Studi come ISAR-REACT 5 offrono garanzie di libertà dalle pressioni dell’industria e sono fondamentali per il progresso delle conoscenze. Benchè non sia scorretta la critica di essere uno studio “fragile” (l’indice di fragilità di un trial è definito dal numero di pazienti necessari per convertire uno studio statisticamente significativo a non-significativo, con numeri alti indicativi di robustezza dello studio) è tuttavia vero, come sottolineano Thiele et al. nella difesa delle Linee Guida e che, oltre la metà dei trial che informano le Linee Guida hanno indici di fragilità inferiori al numero dei pazienti persi al follow-up. Lo stesso studio PLATO, considerando solo i pazienti con 12 mesi di follow-up, non appare più robusto dello studio ISAR-REACT 5. Per quanto riguarda il problema del pretrattamento, la raccomandazione di classe III (evidenza A) espressa nelle Linee Guida è anch’essa una conseguenza dei risultatidell’ISAR-REACT trial: se prasugrel si è rivelatopiù efficace di ticagrelor nel ridurre l’endpoint ischemico in pazienti ACS indirizzati alla PCI, è evidente che esso vada utilizzato come nel trial di riferimento (TRITON TIMI 38) cioè dopo la coronarografia. Nulla vieta, peraltro, di utilizzare il pre-trattamento con ticagrelor o clopidogrel nei pazienti per i quali non si prevede di effettuare una PCI precoce (classe IIb, evidenza C nelle Linee Guida). Va infine notato (last but not least!) che dei 15 Autori che hanno firmato il paper critico nei confronti delle Linee Guida, 13 hanno dichiarato, tra i conflitti di interesse, di aver ricevuto “grants” o “personal fees” da Astra Zeneca.

Sei d’accordo o meno con le raccomandazioni delle Linee Guida ESC 2020 nei pazienti NSTE-ACS riguardo all’uso di prasugrel (vs. ticagrelor, classe IIa, evidenza B) e al pre-trattamento (classe III, evidenza A) nei pazienti avviati a strategia invasiva precoce?

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