Inquadramento
Le statine sono un caposaldo della prevenzione secondaria, e sono raccomandate dalle Linee Guida anche in prevenzione primaria in pazienti ad alto rischio di eventi[1]Arnett DK, Blumenthal RS, AlbertMA, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of CardiovascularDisease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task … Continua a leggere. Tuttavia, i dati a favore di questa raccomandazione provengono da studi datati nel tempo e il reale beneficio in questa popolazione è oggetto di discussione[2]Byrne P, Demasi M, JonesM, Smith SM, ÒBrien KK, DuBroff R. Evaluating the association between low-density lipoprotein cholesterol reduction and relative and absolute effects of statin treatment: a … Continua a leggere. Inoltre, alcuni pazienti non tollerano le statine; in questi casi l’acido bempedoico può essere proposto come alternativa terapeutica, ma l’efficacia e sicurezza di questa scelta di trattamento in prevenzione primaria non ha al momento una evidenza certa.
Lo studio in esame
Analisi secondaria dello studio CLEAR Outcomes (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen) che ha coinvolto 4.206 pazienti in prevenzione primaria intolleranti alle statine e randomizzati ad acido bempedoico (n=2.100) o placebo (n=2.106). L’età media era di 68 anni, due terzi dei pazienti erano diabetici e l’88% ipertesi. L’acido bempedoico (180 mg/die) ha ridotto del 21.3% il colesterolo LDL e del 21.5% la proteina C reattiva. A una mediana di follow-up di 39.9 mesi, il farmaco ha ridotto significativamente l’endpoint primario (MACE = morte cardiovascolare, infarto non fatale, stroke non fatale, rivascolarizzazione coronarica): 5.3% acido bempedoico 7.6% placebo (HR, 0.70 [95% CI, 0.55-0.89]; P=.002). Anche gli endpoint secondari, in particolare morte cardiovascolare, morte per ogni causa, infarto miocardico sono risultati significativamente ridotti dal farmaco rispetto al placebo (vedi Tabella). Tra gli effetti collaterali si segnala una maggior incidenza di gotta (2.6% vs 2.0%), colelitiasi (2.5% vs 1.1%), e modici aumenti di creatinina (>1.5 mg/dL 3.3% vs 2.6%), acido urico (12.1% vs 6.3%) e di enzimi epatici (AST>3× ULN 3.5% vs 1.3%).
Take home message
In questa analisi dello studio CLEAR di pazienti ad alto rischio in prevenzione primaria, l’acido bempedoico ha ridotto gli eventi cardiovascolari maggiori rispetto al placebo.
Interpretazione dei dati
Le informazioni fornite da questa analisi sono interessanti, in quanto focalizzata sugli effetti di una terapia ipocolesterolemizzante somministrata in prevenzione primaria. Come osservano gli Autori, i dati mostrano NNT piuttosto bassi che sono clinicamente rilevanti (43 per l’endpoint primario). L’interesse è accresciuto dall’osservazione che, in ambito di prevenzione primaria, l’evidenza a favore di una terapia ipolipemizzante è piuttosto modesto. Solo due studi relativamente recenti hanno dimostrato un’efficacia delle statine: lo studio JUPITER, pubblicato 15 anni fa, che ha incluso pazienti con valori di proteina C reattiva >2 mg/L[3]Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al. HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering inintermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374(21):2021-2031. … Continua a leggere mostrando una riduzione del 44% dell’endpoint composito e del 20% di mortalità nel braccio randomizzato a rosuvastatina e lo studio HOPE-3[4]Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-2207. … Continua a leggere, pubblicato nel 2016, che ha mostrato una riduzione del 24% dell’endpoint cardiovascolare composito, non riuscendo, tuttavia, a dimostrare una riduzione della mortalità rispetto al placebo. I dati di questa analisi dello studio CLEAR, come giustamente commentano gli Autori, devono essere considerati “generatori di ipotesi” perchè ottenuti in un sottogruppo della popolazione globale randomizzata. Risulta un pò difficile capire perchè il farmaco abbia un’azione così potente in prevenzione primaria, mentre non offrirebbe vantaggi in prevenzione secondaria. Infatti, se si sottraessero gli eventi osservati nei pazienti in prevenzione primaria a quelli registrati nella popolazione globale[5]Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364 … Continua a leggere, gli effetti dell’acido bempedoico nei pazient in prevenzione secondaria non risultano statisticamente significativi (ad esempio la differenza di eventi per il triplice endpoint – morte cardiovascolare, infarto miocardico e stroke – darebbe una differenza di 37 eventi a favore dell’acido bempedoico, mentre la mortalità cardiovascolare darebbe un eccesso di 40 decessi per il farmaco nei confronti del placebo). Come osserva Alexander nell’editoriale di accompagnamento dell’analisi principale dello studio pubblicata in New England Journal of Medicine[6]Alexander JH. Benefits of Bempedoic Acid – Clearer Now.N Engl J Med. 2023 Apr 13;388(15):1425-1426. doi:10.1056/ NEJMe2301490., la spiegazione più probabile di questo diverso comportamento dell’acido bempedoico in prevenzione primaria e secondaria è che si tratti di un “chance finding”. Infine, i dati del trial sarebbero stati più convincenti se i pazienti, soprattutto nel gruppo placebo, fossero stati trattati con ezetimibe (utilizzato solo nell’11% della popolazione arruolata). La popolazione inclusa in CLEAR era ad alto rischio di eventi: due terzi dei pazienti erano diabetici, altissima la percentuale di ipertesi, il BMI medio era 30.3 con poco meno del 20% dei pazienti severamente obeso (BMI >35). Benchè gli effetti collaterali non siano gravi, attenzione va posta durante il trattamento all’aumento della uricemia, così come devono essere controllati gli enzimi epatici e la creatinina.
Bibliografia
| ↑1 | Arnett DK, Blumenthal RS, AlbertMA, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of CardiovascularDisease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;74(10):e177-e232. doi:10.1016/j.jacc.2019.03.010. |
|---|---|
| ↑2 | Byrne P, Demasi M, JonesM, Smith SM, ÒBrien KK, DuBroff R. Evaluating the association between low-density lipoprotein cholesterol reduction and relative and absolute effects of statin treatment: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med. 2022;182(5):474-481. doi:10.1001/jamainternmed.2022.0134 |
| ↑3 | Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al. HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering inintermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374(21):2021-2031. doi:10.1056/NEJMoa1600176. |
| ↑4 | Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-2207. doi:10.1056/NEJMoa0807646. |
| ↑5 | Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364 doi:10.1056/NEJMoa2215024 |
| ↑6 | Alexander JH. Benefits of Bempedoic Acid – Clearer Now.N Engl J Med. 2023 Apr 13;388(15):1425-1426. doi:10.1056/ NEJMe2301490. |
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Una risposta
Ho sentito nei congressi più volte parlare di acido bemoedoico ma non lo ho mai usato. Il commento ovvio e’ che e’ sbagliato ( se non pericoloso) confrontare L acido bempedoico con il placebo esistendo altri farmaci alternativi alle statine. Il secondo ovvio commento e’ che non e’ Mai menzionato il valore dell Ldl sia iniziale che finale sia all inizio del trial che alla fine . Cioe quelli che hanno tratto beneficio dall acido bempedoico sono quelli che avevano i valori più alti ? O quelli che sono scesi di più ? O non cambia nulla rispetto alla capacità di ridurre L Ldl ? . Grazie