Efficacia e sicurezza di apixaban nei pazienti sottoposti a TAVI: i risultati dello studio ATLANTIS

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

Le complicanze trombotiche ed emorragiche non sono infrequenti nei pazienti sottoposti a TAVI. A lungo si è discusso su un possibile ruolo terapeutico degli anticoagulanti orali diretti (DOAC) sia in sostituzione degli inibitori della vitamina K (VKA), quando vi è indicazione a una terapia anticoagulante (generalmente per la coesistenza di fibrillazione atriale) sia in luogo della terapia antiaggregante piastrinica, usualmente utilizzata in questi pazienti dopo TAVI in assenza di una indicazione a terapia anticoagulante. Alcuni studi recenti hanno dato indicazioni non favorevoli all’uso dei DOAC sia nell’una che nell’altra condizione di potenziale utilizzo^[1]Van Mieghem NM, Unverdorben M, Hengstenberg C, Möllmann H, Mehran R, López-Otero D, et al. Edoxaban versus vitamin K antagonist for atrial fibrillation after TAVR. N Engl J Med … Continua a leggere. Tuttavia l’argomento resta aperto e l’utilizzo di DOAC differenti da quelli sin qui studiati in questo ambito potrebbero fornire risultati differenti da quelli, deludenti, sinora ottenuti.

Lo studio in esame

Lo studio ATLANTIS è uno studio internazionale (condotto in 50 centri in Francia, Italia, Spagna, Germania) randomizzato, in aperto, che ha paragonato in 1.500 pazienti (età media 82 anni, 53% donne) sottoposti a TAVI efficace (tempo medio dalla TAVI a randomizzazione 3.6+2.6 giorni), apixaban 5 mg (2,5 mg in presenza di insufficienza renale – clearance della creatinina tra 15 e 29 ml/min – o concomitante terapia antipiastrinica) versus la terapia standard. I pazienti con indicazione a terapia anticoagulante potevano essere inclusi nello studio (stratum 1=451 pazienti: in tal caso apixaban veniva paragonato a VKA). Se non vi era indicazione ad anticoagulante (stratum 2=1.049 pazienti) apixaban veniva paragonato alla terapia antipiastrinica (ASA o clopidogrel a scelta dell’operatore). L’outcome primario (composito di mortalità per ogni causa, infarto miocardico, stroke/TIA, embolismo sistemico, trombosi intracardiaca o della protesi, trombosi venosa profonda o embolia polmonare, bleeding maggiore, minaccioso per la vita o causa di inabilità) a 1 anno di follow-up è risultato non significativamente differente nei due gruppi (apixaban 18.4%; terapia standard 20.1%; hazard ratio –HR- 0.92; 95% confidence interval –CI- 0.73–1.16) senza evidenza di interazione tra tipologia di trattamento e stratum di appartenenza dei pazienti (P di interazione=0.57). Non vi era inoltre nessuna differenza tra i due gruppi, anche per quanto riguardava l’endpoint di safety (bleeding maggiore, minaccioso per la vita o causa di inabilità – HR 1.02; 95% CI 0.72–1.44). I dati relativi alle variabili che componevano l’endpoint primario sono riportati nella Tabella. Globalmente, l’incidenza degli eventi risultava più elevata nei pazienti dello stratum 1 (che avevano un più alto profilo di rischio). Vi era anche una differenza significativa per la trombosi subclinica della protesi a favore di apixaban nei pazienti dello stratum 2. Tuttavia, la mortalità non cardiovascolare risultava più elevata nei pazienti trattati con apixaban.

Take home message

Dopo una TAVI efficace, una terapia anticoagulante con apixaban non è risultata superiore alla terapia standard, sia nei pazienti con indicazione che in quelli senza indicazione ad anticoagulante.

Interpretazione dei dati

Questo studio conferma precedenti dati della letteratura che indicano come nei pazienti TAVI non esista indicazione all’uso di anticoagulanti al posto della terapia antiaggregante piastrinica, in assenza di fibrillazione atriale o di altre condizioni che invece impongono la necessità di terapia anticoagulante. Nonostante la non-inferiorità raggiunta da apixaban nei confronti della terapia standard, in questo studio per quanto riguarda l’endpoint primario, la tendenza a un rischio maggiore di mortalità con il DOAC rappresenta un dato allarmante, anche se di difficile interpretazione, visto che non è stata osservata differenza tra i due gruppi per quanto riguarda il bleeding. L’eccesso di mortalità nel gruppo apixaban si è manifestata solo nello stratum 2 (confronto tra apixaban e terapia antiaggregante: 5.9% versus 3.4%, HR 1.86, 95% CI 1.04–3.34) ed è stata causata da un aumento significativo della mortalità non cardiovascolare (2,7% versus 0.96%, HR 2.99, 95% CI 1.07–8.36), pur essendo simili i valori dell’endpoint di safety (7.8% versus 7.3%, HR 1.09, 95% CI 0.70–1.69). Nello stratum 1 (confronto tra apixaban e VKA) la mortalità per ogni causa, invece, è risultata globalmente più elevata che nello stratum 2, ma non significativamente diversa nei due gruppi (10.3% versus 10.1%, HR 1.04, 95% CI 0.58–1.86). Questi dati mostrano una analogia con quelli dello studio GALILEO^[2]Van Mieghem NM, Unverdorben M, Hengstenberg C, Möllmann H, Mehran R, López-Otero D, et al. Edoxaban versus vitamin K antagonist for atrial fibrillation after TAVR. N Engl J Med 2021;385:2150–2160. e ribadiscono la mancata efficacia del DOAC nei pazienti TAVI che non abbiano indicazione clinica all’anticoagulante. La riduzione della trombosi sublinica della protesi, operata da apixaban, non comporta alcun vantaggio sulla prevenzione degli eventi ischemici cerebrali, come recentemente dimostrato dallo studio ADAPT-TAVR^[3]Park DW, Ahn JM, Kang DY et al. Edoxaban versus Dual Antiplatelet Therapy for Leaflet Thrombosis and Cerebral Thromboembolism after TAVR: The ADAPT-TAVR Randomized Clinical Trial. Circulation. 2022 … Continua a leggere. Nota positiva a favore di apixaban nei pazienti con indicazione all’anticoagulante (stratum 1) l’assenza di differenze significative rispetto a VKA per quanto riguarda l’endpoint di safety, a differenza dello studio ENVISAGE-TAVI AF, in cui l’uso di edoxaban comportava un maggior numero di eventi di bleeding maggiore rispetto a VKA^[4]Dangas GD, Tijssen JGP, Wöhrle J, Søndergaard L, Gilard M, Möllmann H, et al. A controlled trial of rivaroxaban after transcatheter aortic-valve replacement. N Engl J Med 2020;382:120–129.. A tal proposito, vi è da notare che in quel trial una doppia terapia antitrombotica (anticoagulante più antipiastrinica) veniva somministrata nel 60% dei pazienti randomizzati a edoxaban, mentre solo il 25% dei pazienti randomizzati ad apixaban, in ATLANTIS, la riceveva. Il dato di ATLANTIS sembra quindi confortare le raccomandazioni delle Linee Guida che, in pazienti TAVI con indicazione ad anticoagulante, non assegnano una preferenza a VKA rispetto ai DOAC^[5]Vahanian A, Beyersdorf F, Praz F, Milojevic M, Baldus S, Bauersachs J, et al. 2021 ESC/ EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2021: ehab395..