Great debate: default duration of dual antiplatelet treatment after percutaneous coronary intervention in acute coronary syndrome should be 12 months

La doppia terapia antiaggregante (DAPT) per 12 mesi è un caposaldo del trattamento delle sindromi coronariche acute (ACS) sin dalla pubblicazione dello studio CURE nel 2001^[1]Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494–502. … Continua a leggere.  L’evoluzione delle conoscenze ha portato dapprima all’utilizzo di inibitori del recettore piastrinico P2Y12 (P2Y12-i) più potenti di clopidogrel e successivamente a una riconsiderazione della durata della DAPT sulla base di un ridimensionamento del rischio della trombosi dello stent (grazie all’utilizzo di materiali meno trombogenici e alla riduzione degli eventi ischemici per una più efficace prevenzione secondaria) e di una maggiore consapevolezza delle conseguenze connesse al rischio emorragico^[2]De Servi S, Landi A, Savonitto S, et al. Tailoring oral antiplatelet therapy in acute coronary syndromes: from guidelines to clinical practice. J Cardiovasc Med 2023;24:77–86. … Continua a leggere. Nonostante numerosi studi e meta-analisi abbiano indicato, rispetto alla DAPT standard di 12 mesi, la maggior sicurezza a pari efficacia di varie strategie di “de-escalation” (iniziale DAPT con P2Y12-i potente per 1-3 mesi con successivo passaggio a DAPT con clopidogrel o abbandono dell’ASA a favore di monoterapia con P2Y12-i, soprattutto ticagrelor) le linee guida più recenti ribadiscono che la durata di default della DAPT debba essere di 12 mesi^[3]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, et al. 2023 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023;44:3720–826. … Continua a leggere.  Ci sono domande, tuttavia, ben poste nell’Introduzione alla controversia da Felicita Andreotti, che esigono risposte: una DAPT abbreviata deve riguardare tutti i pazienti o solo quelli ad alto rischio emorragico? Tutti i pazienti anziani devono essere trattati con DAPT abbreviata? Come è possibile riconciliare una DAPT abbreviata con i benefici dimostrati dallo studio PEGASUS da un trattamento prolungato con DAPT nei pazienti ad alto rischio ischemico^[4]Marc P Bonaca MP 1, Deepak L Bhatt DL, Marc Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015;372:1791-800. doi:10.1056/NEJMoa1500857?

PRO (Byrne RA, Valgimigli M, Bhatt DL, Coughlan JJ, Gibson CM, Rossello X, Gorog DA, Ibanez B, James S, Landi A, Steg G,Stone GW, and Andreotti F.) | La durata dei grandi trial che hanno costruito l’evidenza sull’utilità della DAPT è stata di circa 12 mesi (con variazioni sotto tale limite temporale per il CURE- mediana 9 mesi – o al di sopra, come per TRITON-TIMI 38 – mediana 14.5 mesi -). Benchè gli studi di DAPT abbreviata siano numerosi, sono estremamente eterogenei, poichè alcuni studi hanno randomizzato i pazienti all’evento indice, altri al momento del passaggio dalla DAPT alla singola terapia antipiastrinica (SAPT); scarseggiano gli studi che abbiano confrontato una SAPT con P2Y12-i versus ASA; generalmente la SAPT è consistita nell’utilizzo di un P2Y12-i, che poteva essere ticagrelor, clopidogrel o prasugrel. Inoltre, la popolazione studiata era spesso rappresentata da pazienti ad alto rischio emorragico (HBR) mentre altri studi hanno incluso anche pazienti non-HBR; la maggior parte dei trial, poi, ha incluso sia pazienti ACS che sindromi coronariche croniche. Molte evidenze provengono da trial effettuati in popolazioni asiatiche, con risultati non sempre trasferibili a popolazioni differenti. La critica metodologica più convincente a questi studi è che la numerosità del campione è stata calcolata nella maggior parte dei trial per dimostrare una riduzione degli eventi emorragici e non per dimostrare una non-inferiorità degli eventi ischemici, per la cui prevenzione, peraltro, questi farmaci vengono somministrati. Inoltre, qualche studio ha evidenziato un aumento degli eventi ischemici nei pazienti con DAPT abbreviata, anche se in realtà questi dati riguardano la monoterapia con ASA (studio SMART-DATE)^[5]Hahn J-Y, Song YB, Oh J-H, et al. 6-month versus 12-month or longer dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (SMART-DATE): a … Continua a leggere, ma non con ticagrelor. Una critica condivisibile ai trial di de-escalation e di DAPT abbreviata riguarda la scarsa rappresentatività del mondo reale.

Questi trial hanno arruolato soprattutto, tra i pazienti ACS, quelli con angina instabile, mentre i trial storici, come PLATO, TRITON e ISAR REACT 5^[6]Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001–15.https://doi.org/10.1056/NEJMoa0706482; Wallentin … Continua a leggere, hanno arruolato prevalentemente pazienti STEMI e NSTEMI: ne consegue che l’incidenza di eventi “hard” come morte cardiovascolare e infarto miocardico sia risultata molto bassa, anche perchè le complicanze ischemiche precoci non sono state considerate in quanto i pazienti dei gruppi confrontati avevano la stessa terapia (DAPT) nei primi mesi dopo l’evento indice. Anche la riduzione del bleeding (inevitabile riducendo la durata della DAPT) è tuttavia discutibile in quanto non sono apparentemente ridotti i bleeding tipo BARC 3c e 5 che hanno un rilevante peso prognostico, ma addirittura le differenze in alcuni trial, come il MASTER DAPT^[7]Valgimigli M, Frigoli E, Heg D, et al. Dual antiplatelet therapy after PCI in patients at high bleeding risk. N Engl J Med 2021;385:1643–55. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2108749., si basano sulla riduzione dei bleeding minori tipo BARC 2, che hanno una modesta influenza sull’outcome dei pazienti. Rimane infine un problema pratico da risolvere: pur ammettendo che la “default strategy” sia la monoterapia con ticagrelor dopo 1-3 mesi di DAPT, non è chiaro come si debba continuare la terapia antipiastrinica a lungo termine, se con lo stesso (o un altro) P2Y12-i oppure ricorrendo ad ASA.

CONTRO (Valgimigli M, Bhatt DL, Gibson CM, Gorog DA, James S, Landi A, Steg G, Stone GW.) | La durata della DAPT protratta a12 mesi deriva da una lettura non accurata dei dati dello studio CURE nel quale solo il 38% dei pazienti aveva assunto la DAPT per 12 mesi, essendo stata la durata media di 9 mesi. Le linee guida, che ribadiscono la durata dei 12 mesi, restano equivoche anche nei pazienti HBR, perchè la raccomandazione di classe I recita che la “default strategy” debba essere una DAPT di 12 mesi per i pazienti ACS, “a meno che i pazienti non siano HBR”; tuttavia, le raccomandazioni per questa condizione hanno una classe di raccomandazione debole (classe IIa oppure IIb). Eppure, una DAPT abbreviata (1/3 mesi) si è dimostrata superiore rispetto a una DAPT standard in un’ampia meta-analisi di oltre 9.000 pazienti HBR, riducendo significativamente il bleeding maggiore e la mortalità cardiovascolare, a fronte di dati sovrapponibili di incidenza di mortalità per ogni causa, infarto miocardico e trombosi dello stent ^[8]Costa F, Montalto C, Branca M, et al. Dual antiplatelet therapy duration after percutaneous coronary intervention in high bleeding risk: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J … Continua a leggere. Studi di “de-escalation by discontinuation”, nei quali cioè la DAPT è abbrevata ed è seguita da monoterapia con P2Y12-i hanno dato risultati interessanti: mentre la monoterapia con clopidogrel si associa a un rischio aumentato di eventi ischemici^[9]Watanabe H, Morimoto T, Natsuaki M, et al. Comparison of clopidogrel monotherapy after 1 to 2 months of dual antiplatelet therapy with 12 months of dual antiplatelet therapy in patients with acute … Continua a leggere, la monoterapia con ticagrelor non espone il paziente a tale rischio: in una meta-analisi “patient level” di 17.581 pazienti sottoposti a PCI, di cui 11.402 ACS e 2.553 STEMI, la monoterapia con ticagrelor è risultata non-inferiore rispetto a una DAPT composta da ASA e ticagrelor per quanto riguardava un primary endpoint di mortalità, infarto miocardico e stroke, riducendo il bleeding maggiore di circa la metà^[10]Valgimigli M, Gragnano F, Branca M, et al. Ticagrelor or clopidogrel monotherapy vs dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention: a systematic review and patient-level … Continua a leggere. Questi dati sono stati confermati da meta-analisi eseguite in pazienti ACS. Quanto alle critiche rivolte alla selezione in questi studi di pazienti a basso rischio, e in particolare alla scarsa presenza di pazienti STEMI, gli autori obiettano che studi ritenuti caposaldi delle raccomandazioni delle linee guida, come il CURE, non avessero arruolato pazienti STEMI, così come questi ultimi rappresentassero solo il 10% della casistica nei trial dedicati all’associazione di terapia antiaggregante e anticoagulante in pazienti ACS. La conclusione è che una DAPT di 12 mesi espone i pazienti a un rischio di emorragie maggiori che possono essere evitate accorciandone la durata, senza incorrere in un rischio maggiore di eventi ischemici, se viene utilizzato in monoterapia un P2Y12-i potente come ticagrelor. Va comunque osservato che molte delle domande acutamente poste nell’Introduzione sono state eluse dagli esperti del Pro e del Contro: la durata della DAPT abbreviata (1 o 3 mesi?) la terapia di scelta nell’anziano (DAPT con clopidogrel?), in quali pazienti prolungare la DAPT oltre i 12 mesi (ha ancora senso se la sola valutazione del rischio emorragico deve guidare la durata della DAPT?) sono quesiti rimasti senza risposta.