Great debate: Plasma triglycerides are an important causal factor and therapeutic target for atherosclerotic cardiovascular disease

I trigliceridi (TG) non circolano liberamente nel sangue, ma legati a lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), chilomicroni e lipoproteine di rimanenza (“remnants”). I chilomicroni non sono generalmente presenti nel sangue a digiuno, al contrario delle VLDL e dei “remnants” che servono come fonte di energia per i tessuti periferici quando le lipasi (in particolare la lipoprotein-lipasi (LPL) agiscono sui TG rilasciando acidi grassi utilizzati per la beta-ossidazione per produrre energia. I chilomicroni, per la loro dimensione (>100 nm), non possono passare l’endotelio, al contrario delle VLDL e dei “remnants” (<35 nm) che possono interagire, attrraverso le apo-B, con le componenti della matrice extracellulare. È da notare che VLDL e “remnants” contengono più colesterolo per particella delle LDL; tuttavia, mentre il ruolo delle LDL nell’aterogenesi è chiaro, quello dei trigliceridi rimane ancora oscuro.

PRO

PLASMA TRIGLYCERIDESAS A CAUSAL FACTOR – Borén J 1,Packard C.

I chilomicroni e le VLDL prodotte dall’intestino presentano la forma ridotta di apo-B (apo-B48) come proteina strutturale, mentre le VLDL prodotte dal fegato presentano la forma completa apoB-100. Le LDL hanno struttura più semplice e sono più piccole (circa 25 nm). Generalmente si utilizza il “colesterolo non-HDL” per individuare la concentrazione di tutte le lipoproteine contenenti apo-B, calcolato sottraendo il valore del colesterolo HDL a quello totale: in tal modo si considera non solo il colesterolo LDL, ma anche il colesterolo “remnant”. Quest’ultimo, al contrario del colesterolo LDL che rimane stabile, varia durante la giornata, soprattutto per la produzione a livello intestinale delle VLDL, un fenomeno che è accentuato nei diabetici^[1]Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic … Continua a leggere. Un aspetto importante da considerare è che, quando avviene la lipolisi delle lipoproteine contenenti trigliceridi, il colesterolo libero e i fosfolipidi sono trasferiti alle particelle HDL, mentre il colesterolo esterificato delle HDL viene accumulato all’interno delle lipoproteine contenenti trigliceridi per mezzo dell’enzima CETP (cholesteryl ester transfer protein). Alcuni studi hanno dimostrato che, rispetto alle LDL, il colesterolo “remnant” cioè quello contenuto nelle lipoproteine ricche in trigliceridi, è più aterogeno per particella e per concentrazione di colesterolo^[2]Zhao Y, Zhuang Z, Li Y, et al. Elevated blood remnant cholesterol and triglycerides are causally related to the risks of cardiometabolic multimorbidity. Nat Commun 2024;15:2451. … Continua a leggere. Interagisce con l’endotelio, causa infiammazione subendoteliale ed è inglobato dai macrofagi nella formazione delle “foam cells”, promuovendo la formazione e lo sviluppo della placca ateromasica. È soprattutto la ritenzione delle lipoproteine da parte della matrice extracellulare a giocare un ruolo importante nella genesi della lesione ateromasica^[3]Skalen K, Gustafsson M, Rydberg EK, et al. Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Nature 2002;417:750–4. https://doi.org/10.1038/nature00804 Tale ritenzione è mediata da interazioni ioniche tra apo-B (ma anche apo-E presenti solo nelle lipoproteine contenenti trigliceridi) cariche positivamente e i proteoglicani, carichi negativamente, della matrice extracellulare. Inoltre, al contrario delle LDL, le lipoproteine contenenti trigliceridi contengono apoC-III, che induce l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 nei monociti umani. Quindi, non è soltanto la presenza di colesterolo nei “remnants”, ma la composizione globale delle lipoproteine contenenti trigliceridi ad avere un’azione aterogena significativa. Infine, studi di randomizzazione mendeliana hanno dimostrato che gli incrementi di colesterolo “remnant” comportano un odds ratio di 2.59 di eventi cardiovascolari, mentre l’odds ratio per il colesterolo LDL è risultata inferiore (1.37): includendo il valore di apo-B nel modello statistico il colesterolo LDL significatività, mentre permane quella del colesterolo “remnant”^[4]Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, et al. Triglyceride-rich lipoprotein remnants, low-density lipoproteins, and risk of coronary heart disease: a UK biobank study. Eur Heart J 2023;44:4186–95. … Continua a leggere. L’osservazione che il colesterolo “remnant” contenuto nelle lipoproteine contenenti trigliceridi si associa a un maggior rischio cardiovascolare rispetto alla stessa quantità di colesterolo LDL, conferma che queste particelle hanno proprietà aterogene che vanno al di là del loro mero contenuto in colesterolo. In conclusione, la determinazione del contenuto di colesterolo “remnant” derivato dalla semplice formula di Friedewald utilizzando il valore dei trigliceridi plasmatici non è utile per informare sul rischio cardiovascolare individuale. Bisognerebbe misurare invece il colesterolo “remnant” in maniera diretta, anche se sono ancora necessari ulteriori studi in proposito per individuare migliori indicatori (rapporto nel “remnant” tra colesterolo esterificato e trigliceridi? contenuto di apoC-III?).

CONTRA

I trigliceridi non passano la barriera endoteliale, al contrario del colesterolo “remnant” e delle lipoproteine contenenti trigliceridi. I trigliceridi contenuti in queste ultime vengono degradati nell’intima ad acidi grassi liberi dalla LPL, mentre i “remnants” sono inglobati dai macrofagi contribuendo alla genesi della placca ateromasica che, per larga parte, è dovuta al deposito di colesterolo LDL. Per quanto riguarda i trigliceridi, il rischio cardiovascolare sembra associarsi al valore dei trigliceridi nel plasma, ma tale correlazione dipende dalla presenza nei trigliceridi di colesterolo “remnant” non dai trigliceridi “per se”. Nella sindrome da iperchilomicronemia (prevalenza: 1 ogni milione di soggetti) i trigliceridi plasmatici sono elevati per la presenza di un alto numero di chilomicroni che per le loro dimensioni non possono passare la barriera endoteliale. Il rischio in questi soggetti è la pancreatite in quanto essi possono passare nel tessuto del pancreas, ma non la malattia aterosclerotica. Al contrario l’ipercolesterolemia familiare induce una grave aterosclerosi giovanile. Questo dato clinico costituisce una solida evidenza a favore del ruolo del colesterolo LDL nella aterogenesi. Nella rara iperlipidemia familiare “remnant”, il colesterolo totale è elevato così come i trigliceridi, mentre il colesterolo LDL e i chilomicroni sono bassi: anche in questa forma clinica vi è una aterosclerosi accelerata perchè il colesterolo “remnant” a differenza dei trigliceridi penetra l’intima^[5]Mahley RW, Rall SC. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): the role of apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D … Continua a leggere. Dovrebbe essere effettuato un prelievo ideale per profilo lipidico non a digiuno (in quanto il colesterolo remnant può variare a seconda del pasto) ed esprimere i valori di colesterolo totale, trigliceridi (solo per il rischio di pancreatite), colesterolo HDL, colesterolo LDL (anche calcolato in base alla formula di Friedewald), colesterolo non-HDL (calcolato sottraendo il livello di colesterolo HDL a quello totale), colesterolo “remnant” (misurazione diretta, oppure calcolato sottraendo il valore HDL e LDL dal colesterolo totale) e apo-B (utile per valutare il rischio residuo in pazienti in terapia statinica e valori di colesterolo LDL entro i limiti). Una volta nella vita dovrebbe essere misurata la lipoproteina (a). In conclusione, i due punti di vista appaiono complementari e non contrapposti. L’unica differenza, ribadita dagli Autori, è che per i propugnatori della visione PRO i tempi non sono ancora maturi e sono necessarie nuove conoscenze per adottare sin da ora il principio pratico di misurare il colesterolo “remnant” e considerarlo il target terapeutico di studi futuri per la riduzione del rischio cardiovascolare. Al contrario, Nordestgaard nelle sue conclusioni della sezione CONTRA osserva come i dati della letteratura siano abbastanza chiari nell’individuare il colesterolo “remnant” quale fattore di rischio cardiovascolare indipendente dal colesterolo LDL. Porre l’accento sulla complessità della relazione rischia di confondere il clinico e limitare la portata pratica delle conoscenze attuali.