Il rischio derivante da valori elevati di lipoproteina(a) dipende dall’infiammazione residua?

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

La lipoproteina(a) [Lp(a)] è un importante fattore di rischio cardiovascolare, su base genetica, scarsamente influenzata dallo stile di vita, che possiede un elevato effetto pro-infiammatorio. Alcuni dati indicano che l’azione aterogena di Lp(a) si esplica solo in presenza di un burden infiammatorio caratterizzato da livelli patologici di proteina C reattiva ad alta sensibilità (hsCRP>2 mg/L)^[1] Puri R, Nissen SE, Arsenault BJ, St John J, Riesmeyer JS, Ruotolo G, et al. Effect of C-reactive protein on lipoprotein(a)-associated cardiovascular risk in optimally treated patients with … Continua a leggere. Tali osservazioni tuttavia sono in contrasto con quelle ottenute nel Copenhagen General Population Study^[2]Thomas PE, Vedel-Krogh S, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) is linked to atherothrombosis and aortic valve stenosis independent of C-reactive protein. Eur Heart J … Continua a leggere, nel quale il rischio di eventi cardiovascolari associato ad elevati valori di Lp(a) era indipendente dalle concentrazioni di hsCRP. Tuttavia è possibile che i differenti risultati dipendano dalle diverse popolazioni arruolate nei due studi.

Lo studio in esame

Lo studio si compone di tre coorti nelle quali era stata determinata la proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) e la lipoproteina(a) -Lp[a]:

1.  individui inclusi nella UK Biobank senza precedenti di malattia  cardiovascolare (n= 357.220);

2.  pazienti del FOURIER TIMI 59 trial con storia di malattia cardiovascolare

3.  pazienti del SAVOR-TIMI 53 trial, diabetici con storia (o a rischio) di malattia cardiovascolare (globalmente 34.020 pazienti).

Nei pazienti inclusi nel database UK Biobank, il 65% aveva valori bassi di hs-CRP (<2mg/L), mentre il 35% aveva alti valori di hs-CRP (≥ 2mg/L). Alti valori di Lp(a) (>125nmol/L) si associavano ad un maggior rischio di eventi (MACE= composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico [MI], o stroke ischemico) sia nei pazienti con hsCRP ≥2 mg/l (hazard ratio [HR] per incrementi di 50-nmol/L di Lp[a], 1.05; 95%CI, 1.04-1.07; P<.001) che nei pazienti con hsCRP <2mg/L (HR, 1.05; 95%CI, 1.04- 1.07; P<.001, P di interazione =.80). Il rischio di infarto miocardico, stroke e di malattia arteriosa periferica sono espressi nella Tabella. Negli studi FOURIER e SAVOR, il 52% dei pazienti aveva valori di hs-CRP <2 mg/l, mentre il 48% aveva valori ≥2 mg/l. Valori elevati di Lp(a) si associavano ad un rischio cardiovascolare aumentato,  indipendentemente  dal  valore basale di hs-CRP (per i MACE hs-CRP ≥2mg/L: HR per 50-nmol/L di incremento di Lp[a], 1.02; 95%CI, 1.00-1.05; P=.04; per valori di hs-CRP <2mg/L: HR, 1.05; 95%CI,1.02- 1.08; P<.001; P=.16 per interazione). Non vi era alcuna associazionetuttavia, tra i valori di Lp(a) e la mortalità cardiovascolare senza interazione con i valori di hs-CRP (Tabella).

Take home message

Valori incrementali di Lp(a) si associano ad eventi cardiovascolari, infarto miocardico e malattia arteriosa periferica sia nei pazienti in prevenzione primaria che secondaria, indipendentemente dai valori basali di hsCRP.

Interpretazione dei dati

I  risultati  di  questo  studio,  sulla  base  di  una ampia   casistica   di   individui   in   prevenzione primaria e pazienti in prevenzione secondaria, fanno  chiarezza  sulle  possibili  interazioni  tra rischio   di   eventi   cardiovascolari   connessi a  valori  elevati  di  Lp(a)  in  relazione  ai  livelli concomitanti di hs-CRP. Le conclusioni indicano che valori incrementali di Lp(a) si associano ad eventi  cardiovascolari  futuri  sia  nei  pazienti in    prevenzione    primaria    che    secondaria, indipendentemente dai valori basali di hsCRP. I pazienti con livelli elevati di Lp(a) (≥125 nmol/L) e di hs-CRP (≥2mg/L) avevano il rischio più alto di  eventi  nel  follow-up,  soprattutto  di  infarto miocardico  e  di  sviluppo  di  malattia  arteriosa periferica con HR rispettivamente di 1.63 (95% CI, 1.39-1.92; P<.001) e di 1.83 (95% CI, 1.49-2.25;  P<.001),  in  confronto  ai  pazienti  con  il rischio più basso. Benchè questa casistica sia la più ampia sinora studiata, i risultati potrebbero anche  non  considerarsi  definitivi,  visto  che, contemporaneamente      alla      pubblicazione di  questo studio,  una  analisi  simile  è  stata pubblicata  da  European  Heart  Journal(3),  con”   “conclusioni differenti, in quanto una interazione è stata riscontrata tra valori elevati di Lp(a) e valori elevati  di  hs-CRP  nei  pazienti  in  prevenzione secondaria.  Alla  base  di  questa  interazione potrebbe   esservi   il   forte   potenziale   pro- infiammatorio di Lp(a), derivante dalla presenza in questa liporoteina di fosfolipidi ossidati che possono aumentare l’espressione ed il rilascio di  citochine  infiammatorie,  così  come  favorire la  migrazione  trans-endoteliale  dei  monociti^[3]Arnold N, Blaum C, Goßling A et al. C-reactive protein modifies lipoprotein(a)-related risk for coronary heart disease:the BiomarCaRE project. Eur Heart J 2024; … Continua a leggere.  La  possibilità,  ora  a disposizione  attraverso  nuovi  farmaci  (siRNA e nucleotidi anti-sense, ma anche formulazioni per  os)  di  ridurre  significativamente  i  livelli di  Lp(a)  permetterà  di  rispondere  a  queste domande.