Inclisiran è efficace per ridurre il colesterolo LDL nell’ipercolesterolemia familiare?

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

L’ipercolesterolemia familiare omozigote è una malattia genetica rara (prevalenza 1:300.000 soggetti), causata nel 90% dei casi da una variazione nella sequenza del gene che codifica per il recettore LDL (LDLR), che comporta valori molto elevati di colesterolo LDL (LDL-C) e conseguente alto rischio di eventi cardiovascolari^[1]Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for … Continua a leggere. I farmaci ipolipemizzanti tradizionali (statine, ezetimibe) non abbassano in modo sostanziale il colesterolo LDL, mentre inclisiran, un siRNA (small interfering RNA) che previene la produzione epatica della proteina PCSK9, nello studio “proof of concept” di fase 2 ORION-2, in associazione a statine ed ezetimibe, ha ridotto significativamente e in modo durevole i livelli di LDL-C^[2]Hovingh GK, Lepor NE, Kallend D, Stoekenbroek RM, Wijngaard PLJ, Raal FJ. Inclisiran durably lowers low-density lipoprotein cholesterol and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 expression in … Continua a leggere.

Lo studio in esame

Lo studio in fase 3 Orion-5 si compone di due parti: la prima è un confronto randomizzato (2:1), doppio cieco in 56 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (geneticamente confermata) tra inclisiran 300 mg e placebo, avendo come endpoint primario il cambiamento percentuale in LDL-C tra basale e 150esimo giorno (il calcolo del campione prevedeva almeno 30 pazienti nel braccio inclisiran per dimostrare una riduzione significativa di LDL-C rispetto a placebo con una potenza dell’80%). Nella seconda parte i pazienti randomizzati a placebo, nella parte 1 dello studio, venivano trattati “open label” con inclisiran per 18 mesi. L’età media era 42.7±12.9 anni, 60.7% di sesso femminile. I livelli basali medi di LDL-C erano 294 mg/dL e 356.7 mg/dL rispettivamente nel gruppo inclisiran e placebo, con una minore familiarità per malattia cardiovascolare nel gruppo inclisiran (54.1%) che nel gruppo placebo (73.7%). Il cambiamento assoluto di LDL-C corretto per il placebo al termine della fase 1 (150esimo giorno) era 6.47 mg/dL, non statisticamente significativo (P=0.87), così come il cambiamento percentuale di LDL-C dal basale al giorno 150 (−1.68% corretto per il placebo, P=0.90). Questo risultato deludente di inclisiran si accompagnava, peraltro, a una sostanziale riduzione di PCSK9 (60%, P<0.0001). Non è stata osservata alcuna differenza tra inclisiran e placebo in altri indici lipidici, come l’apolipoproteina B e la lipoproteina(a). Di 53 pazienti che hanno concluso la parte 1 (37 inclisiran, 19 placebo), 47 (88.7%) hanno anche completato la parte 2. I risultati non differivano tra parte 1 e 2 dello studio. L’effetto di inclisiran era apparentemente differente a seconda del genotipo: nella combinazione omozigote, per la quale l’attività di LDLR era completamente assente, i livelli di LDL-C aumentavano con inclisiran (+26.6%) mentre in quella con attività residua di LDLR, la riduzione operata da inclisiran era del 26.5%. Anche per la combinazione che coinvolgeva altre varianti genetiche la riduzione era del 22.5% (vedi Tabella). Inclisiran è stato ben tollerato con pochi eventi avversi, simili tra i due gruppi.

Take-home message

Il trattamento con inclisiran non ha ridotto i livelli di colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia omozigote, nonostante una riduzione sostanziale di PCSK9.

Interpretazione dei dati

L’ipercolesterolemia familiare omozigote è una patologia su base genetica che comporta un grave difetto nella capacità di legare e interiorizzare le particelle LDL; generalmente, è causata da mutazioni in entrambi gli alleli del gene che codifica per il recettore LDL (LDLR), ma recenti evidenze hanno mostrato la presenza di mutazioni in alleli di altri geni, tra cui quelli che codificano per l’apolipoproteina (apo) B, PCSK9 che codifica per la proteina proconvertasi subtilisina/Kexin tipo 9 e LDLRAP1 che codifica per la proteina adattatrice 1 del recettore LDL. Sostanzialmente, la gravità del fenotipo omozigote dipende dall’attività residua del recettore LDL: infatti, i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote sono classificati come “receptor-negative” (attività residua <2%) o “receptor defective” (attività residua 2%-25%). I primi hanno livelli di LDL-C più elevati e peggiore prognosi rispetto ai secondi. Indicativamente, i livelli di LDL-C sono più bassi nei pazienti doppio-eterozigoti (per esempio mutazione LDLR “negative” + mutazione PCSK9 o mutazione APOB), mentre si osservano valori più alti nei pazienti omozigoti LDLR “negative” che presentano in assoluto i valori più elevati di colesterolo LDL. Questa premessa ci permette di capire i risultati dello studio: infatti, perchè inclisiran produca i suoi effetti riducendo il colesterolo LDL è necessaria una sufficiente residua funzione di LDLR (vedi Tabella). Benchè questo sia il quadro generale, esiste tuttavia una variabilità di risposta individuale anche all’interno di uno specifico profilo genetico, la cui origine non è ancora del tutto chiara. I risultati dello studio potrebbero essere stati inoltre influenzati dal campione piuttosto limitato: infatti vi era una sproporzione tra il numero di pazienti omozigoti per LDLR “negative” randomizzati a inclisiran (n=10) e quelli randomizzati a placebo (n=3).