Ischemia miocardica in assenza di coronaropatia ostruttiva (INOCA): i dati dello studio ISCHEMIA

Inquadramento

I pazienti con ischemia miocardica documentata e assenza di coronaropatia ostruttiva significativa (INOCA), sono di frequente riscontro nella pratica clinica. Essi hanno un rischio di mortalità a 10 anni del 13% rispetto al 2.8% dei soggetti asintomatici di pari età^[1]Kenkre TS, Malhotra P, Johnson BD, et al. Ten year mortality in the WISE study (women’s ischemia syndrome evaluation).Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017;10:e003863.. Non è noto, tuttavia, quale sia in questi pazienti la relazione tra severità dell’ischemia riscontrata ed estensione e grado della eventuale malattia coronarica aterosclerotica presente.

Lo studio in esame

Lo studio ISCHEMIA ha arruolato pazienti con ischemia moderata o severa e coronaropatia ostruttiva significativa. Lo studio in esame, quindi, si è rivolto ai pazienti che avevano avuto una dimostrazione di ischemia almeno moderata in uno stress test, ma nei quali l’angio TC coronarica (CTA) non ha mostrato la presenza di stenosi critiche (≥50%). Su 4.211 pazienti che hanno eseguito la CTA, è stata osservata un’ischemia miocardica almeno moderata in 3.612 pazienti, di cui 476 (13.2%) non mostravano stenosi significative alla CTA. Solo in 130 pazienti INOCA le coronarie erano completamente normali (23.6%). La percentuale di pazienti INOCA risultava diversa a seconda del test eseguito: 7.9% se lo stress era rappresentato da una scintigrafia miocardica perfusionale, 14.5% se era stato eseguito un test ergometrico, 20.4% se lo stress test era un ecostress (il test più frequentemente utilizzato) e 8% se era stata eseguita una risonanza magnetica. Inoltre per la grande maggioranza dei pazienti sottoposti a imaging nucleare l’ischemia era moderata, mentre per le altre modalità di stress (soprattutto per l’eco stress) l’ischemia severa era maggiormente rappresentata (Tabella). Rispetto ai pazienti con coronaropatia significativa, quelli INOCA erano più giovani, con prevalenza di sesso femminile e meno fattori di rischio tradizionali. Non vi era inoltre relazione tra severità dell’ischemia e severità o estensione della malattia coronarica rilevata alla CTA e valutata con score dedicati.

Take home message

La prevalenza di INOCA è stata del 13% in una popolazione di pazienti selezionata sulla base della documentazione di ischemia miocardica moderata o severa a uno stress test. La severità dell’ischemia non era correlata alla estensione ed entità della malattia coronarica alla CTA.

Interpretazione dei dati

In uno studio che ha arruolato pazienti sulla base dei risultati di stress test, la presenza di ischemia moderata o severa in assenza di una coronaropatia significativa è stata del 13%. Tale percentuale è probabilmente inferiore nel “mondo reale” se si tiene conto del fatto che i pazienti con GFR <60 ml/min sono stati esclusi dallo studio, in quanto una CTA è stata ritenuta potenzialmente dannosa in presenza di una funzione renale alterata per la necessità di iniettare mezzo di contrasto. È verosimile infatti che questi pazienti (che hanno generalmente età più avanzata) possano avere una elevata probabilità di malattia coronarica significativa. Un dato decisamente interessante dello studio riguarda la diversa prevalenza di INOCA a seconda del test eseguito. La percentuale di pazienti individuati va dal 7,9% e 8% per coloro che sono stati indagati con scintigrafia miocardica o risonanza magnetica cardiaca al 20.4% per quelli in cui è stato eseguito uno ecostress, peraltro il più frequentemente utilizzato. Secondo gli Autori, essendovi una prevalenza di popolazione femminile nei pazienti INOCA, è molto verisimile che sia stato preferito un test che non prevede utilizzo di radiazioni ionizzanti. Per quanto riguarda l’osservazione che “non si sia riscontrata alcuna relazione tra estensione ed entità della malattia coronarica e severità dell’ischemia negli stress test”, vi è da ricordare che dati recenti hanno mostrato come aspetti qualitativi delle stenosi (non indagati in questo studio) come la presenza di placche a “bassa attenuazione”, con aspetto a “napkin ring” e con rimodellamento positivo si correlino maggiormente alla presenza di ischemia miocardica che non il grado di ostruzione che esse determinano^[2]Stuijfzand WJ, van Rosendael AR, Lin FY, et al. Stress myocardial perfusion imaging vs coronary computed tomographic angiography for diagnosis of invasive vessel-specific coronary physiology: … Continua a leggere.

Editoriale: “INOCA: un mabito complesso e ancora poco conosciuto”

Claudio Cavallini, Andrea Santucci – Azienda Opsedaliera di Perugia

In questo lavoro, Reynolds e colleghi hanno descritto un interessante gruppo di pazienti individuato durante l’arruolamento del trial ISCHEMIA: si tratta di pazienti con documentazione di ischemia cardiaca inducibile, di grado moderato o severo, e assenza di malattia coronarica (CAD) ostruttiva alla angioTC-coronarica, eseguita come da protocollo del trial; l’assenza di CAD significativa ha reso questi pazienti non randomizzabili nel trial e sono pertanto stati definiti, correttamente, pazienti INOCA (Ischemia with No Obstructive Coronary Disease)^[3] Reynolds HR, Diaz A, Cyr DD, et al. Ischemia With Nonobstructive Coronary Arteries: Insights From the ISCHEMIA Trial. JACC Cardiovasc Imaging. 2023;16(1):63-74.. Il dato appare notevole già nella proporzione stessa di pazienti così individuati: sono il 13% del totale degli arruolati nel trial, pari a 688 pazienti su 8.518. È da notare, a sottolineare la forza del dato, come l’assenza di CAD e il grado di ischemia inducibile siano stati confermati da core labs designati. Tutti i test di induzione di ischemia usati nello studio hanno contribuito a individuare i pazienti INOCA in questione, però merita una riflessione il numero davvero esiguo di pazienti con ischemia di grado severo alla spect cardiaca (solo 1,3%)^[4] Reynolds HR, Diaz A, Cyr DD, et al. Ischemia With Nonobstructive Coronary Arteries: Insights From the ISCHEMIA Trial. JACC Cardiovasc Imaging. 2023;16(1):63-74.. Al contrario, l’ecocardiogramma da stress è apparso in questo studio più sensibile nel riscontrare alterazioni della cinesi da stress in pazienti non affetti da CAD. Questo potrebbe essere dovuto al pattern di ischemia inducibile che è diverso nei pazienti INOCA rispetto a quelli con CAD, in quanto i segmenti con ischemia da stress possono non rispettare rigorosamente una distribuzione coronarica; la SPECT potrebbe rivelarsi quindi non particolarmente adatta a questi pazienti, così come allo stesso tempo non va esclusa l’ipotesi che siano ricaduti nell’analisi alcuni pazienti con falsi positivi all’eco stress, nonostante la revisione del core lab. Analizzando le caratteristiche delle due popolazioni (INOCA non randomizzati nel trial vs CAD randomizzati), un’età più giovane, un’estensione di ischemia inferiore e il sesso femminile sono risultate le caratteristiche correlate a una presentazione INOCA; in particolare, le donne hanno mostrato una probabilità di INOCA 4.2 volte superiore rispetto agli uomini, dato questo in linea con la letteratura. Passando dall’epidemiologia alla fisiopatologia, per sanare l’apparente paradosso di ischemia inducibile in un quadro di coronarie epicardiche prive malattia significativa, bisogna ipotizzare un meccanismo diverso dalla riduzione di pressione a valle di una stenosi: si tratta della disfunzione microvascolare coronarica (CMD), entità ben nota ma allo stesso tempo relegata a un ruolo di patologia ineffabile e ancillare, perciò non meritevole di attenzione da parte del clinico. Con brevi cenni di anatomia, ricordiamo che il microcircolo coronarico è composto dalle pre-arteriole e arteriole, che hanno un calibro inferiore rispettivamente a 500 e 100 micron. Questi due compartimenti sono responsabili della resistenza vascolare coronarica e permettono l’adattamento del flusso alle necessità del miocardio2. In caso di CMD, si documenta una riduzione della riserva di flusso coronarico (CFR), che non dipende tuttavia da una stenosi significativa del vaso epicardico, ma dalla inefficace vasodilatazione o, persino, da una vasocostrizione del microcircolo durante stimolo. Nel caso sia presente una placca aterosclerotica di entità intermedia è possibile escluderne l’impatto emodinamico (riduzione della pressione intracoronarica a valle) mediante una guida di pressione, che documenti una riserva di flusso (FFR)>0,80. Tornando al lavoro in oggetto, bisogna ricordare che l’angioTC eseguita nei pazienti ISCHEMIA non prevedeva un’analisi funzionale delle lesioni (non si trattava in altri termini di TC-FFR); per questo motivo non è possibile escludere, per quanto la probabilità sia bassa, che alcune lesioni anatomicamente non ostruttive (<50% alla TC) potessero essere in realtà emodinamicamente significative (leggi FFR <0,80) e quindi responsabili, del tutto o in parte, del quadro di ischemia inducibile. In merito alle possibilità diagnostiche, sono ora commercialmente disponibili sia guide intracoronariche Doppler, sia guide intracoronariche di pressione equipaggiate con sensori per le metodiche di termodiluizione che possono misurare con semplicità sia la CFR, sia gli indici di funzione epicardica (mediante metodici iperemici – FFR o non iperemici – iFR/rFR), sia quelli di funzione del microcircolo, come l’indice di resistenza microvascolare (IMR). Quest’ultimo risulta patologico in caso superi 25 unità. In sintesi, nel caso vi sia documentazione di ischemia inducibile, confermata eventualmente da CFR <2, assenza di stenosi epicardiche e IMR >25, possiamo fare diagnosi di CMD quale fattore eziologico del quadro di INOCA che stiamo osservando^[5]Lee JM, Jung JH, Hwang D, et al. Coronary Flow Reserve and Microcirculatory Resistance in Patients With Intermediate Coronary Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2016;67(10):1158-1169.. Tuttavia, come è noto, altri endotipi possono essere alla base dell’ischemia inducibile in assenza di CAD: il vasospasmo del microcircolo o del vaso epicardico va escluso qualora la ricerca di CMD sia risultata negativa. Dopo bolo di acetilcolina o ergonovina intra-coronarica, è possibile osservare la comparsa di deviazione ST di almeno 0,1mv in due derivazioni contigue^[6]Sueda S, Kohno H, Ochi T, Uraoka T, Tsunemitsu K. Overview of the pharmacological spasm provocation test: Comparisons between acetylcholine and ergonovine. J Cardiol. 2017;69(1):57-65.: se ciò accade assieme a costrizione significativa (riduzione di calibro>90%) del vaso epicardico si tratta di vasospasmo “classico”, in assenza invece di questo reperto e con il solo dato ECG si parla di spasmo del microcircolo. Degno di nota come lo studio CorMicA abbia riscontrato almeno una alterazione tra CMD o vasospasmo nell’89% della sua coorte di pazienti INOCA^[7]Ford TJ, Stanley B, Sidik N, et al. 1-Year Outcomes of Angina Management Guided by Invasive Coronary Function Testing(CorMicA). JACC Cardiovasc Interv. 2020;13(1):33-45.. Il tema dell’ischemia a coronarie aperte è un ambito affascinante e complesso, ed è recentemente entrato anche nelle linee guida europee e americane: queste sono concordi nel ritenere ragionevole (classe di raccomandazione IIa) la ricerca di CMD, con le metodiche sopra accennate, qualora il paziente presenti ischemia inducibile in assenza di CAD^[8]Writing Committee M, Gulati M, Levy PD, et al. 2021 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR Guideline for the Evaluation and Diagnosis of Chest Pain: A Report of the American College of Cardiology/American … Continua a leggere. Punto nodale da tenere a mente è che la CMD non è una condizione priva di impatto prognostico, come è invece percezione comune: diverse coorti di pazienti con CFR<2 hanno mostrato, oltre a una qualità della vita significativamente inferiore, un tasso di MACE aumentato rispetto ai controlli con riserva di flusso coronarico conservata^[9]Lee SH, Shin D, Lee JM, et al. Clinical Relevance of Ischemia with Nonobstructive Coronary Arteries According to Coronary Microvascular Dysfunction. J Am Heart Assoc. 2022;11(9):e025171.. Allo stesso tempo, è emerso da un grande registro internazionale come in pazienti con FFR normale, un IMR elevato abbia un impatto significativo sulla prognosi, aumentando morte, infarto e rivascolarizzazione (HR 2.8, IC 95%.1.476-5.594; P=0.002), rispetto ai controlli con IMR normale^[10]Lee JM, Choi KH, Doh JH, et al. Long-term Patient Prognostication by Coronary Flow Reserve and Index of Microcirculatory Resistance: International Registry of Comprehensive Physiologic Assessment. … Continua a leggere. Senza dubbio, i pazienti INOCA stabili, che abbiamo visto descritti nel lavoro di Reynolds, sono la punta dell’iceberg della CMD, condizione che in realtà è presente in molti scenari della cardiologia clinica. Dati recenti dimostrano l’associazione tra CMD e scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata: la patologia del microcircolo potrebbe anche qui giocare un ruolo eziologico. Passando all’ambito dell’acuzie, la CMD è coinvolta nella cardiopatia da stress, così come nel fenomeno del no-reflow che talvolta si presenta al momento della rivascolarizzazione meccanica nell’infarto STEMI; in quest’ultimo caso la mancata riperfusione è dovuta all’occlusione del microcircolo dovuta al danneggiamento arteriolare per danno ischemico/emorragico od ossidativo. Tornando all’ambito dei pazienti stabili INOCA, il primum movens che porta alla CMD potrebbero essere alterazioni strutturali cardiache, lo studio WARRIOR, che è in corso, sta analizzando l’impatto della terapia con ACE-i/sartani e statine in donne affette da INOCA. In sintesi, i dati ISCHEMIA che abbiamo commentato offrono uno spiraglio su un mondo complesso e relativamente poco conosciuto – quello del microcircolo coronarico, – che ha una sua fisiopatologia peculiare. Il fatto che ci troviamo nel campo del non visibile rende la patologia sicuramente meno evidente e riconoscibile rispetto alla classica CAD. Questo non deve assolutamente portarci, in maniera superficiale a semplicistica, a credere che sia anche meno presente e importante per i nostri pazienti.