La riduzione della GFR nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata o moderatamente ridotta che assumono finerenone compromette l’efficacia del farmaco?

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

I clinici sono solitamente riluttanti a continuare la terapia con gli inibitori del recettore per i mineralcorticoidi (MRA) in presenza di una riduzione della GFR, perchè temono l’insorgenza di iperkaliemia. Questo atteggiamento contrasta con l’evidenza di un beneficio con spironolattone nei pazienti con scompenso a frazione di eiezione ridotta (HFrEF), anche in presenza di una riduzione di GFR^[1]Vardeny O, Wu DH, Desai A, et al. Influence of baseline and worsening renal function on efficacy of spironolactone in patients with severe heart failure: insights from RALES (Randomized Aldactone … Continua a leggere. Tuttavia, non è stata osservata alcuna evidenza simile per i MRA nei pazienti scompensati a EF preservata (HFpEF) o moderatamente ridotta (HFmrEF). Il finerenone si è dimostrato efficace nel ridurre l’outcome primario del 16% (morte cardiovascolare, ospedalizzazione o visita urgente per per scompenso) in queste categorie di pazienti scompensati^[2]Solomon SD, McMurray JJV, Vaduganathan M, et al. Finerenone in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2024;391:1475–1485. … Continua a leggere. La presente analisi pre-specificata ha avuto come scopo quello di verificare se nello studio FINEARTS-HF, l’efficacia del finerenone, rispetto al placebo, fosse indipendente dalle variazioni della GFR.

Lo studio in esame

Nei 5.587 pazienti arruolati nello studio FINEARTSHF, in cui la GFR è stata misurata in basale e a 1 mese, 1.018 (18.2%) hanno avuto una riduzione ≥15% di questo parametro. Tale riduzione è stata osservata nel 23% dei randomizzati a finerenone e nel 13.4% di quelli randomizzati a placebo (OR: 1.95; 95% CI: 1.69-2.24; P<0.001). I pazienti con declino della funzione renale, rispetto a quelli con funzione conservata, erano più anziani (età media 72.9 vs 71.7, P<.001), maggiormente in classe NYHA III o IV (34.4 versus 29.8%, P<.001), con un più alto rapporto albumina/creatinina (23 vs 17 g/mg, P<0.001) e un valore mediano più elevato di NT-proBNP (1.185 vs 997 pg/mL P<0.001). Globalmente, una riduzione di GFR ≥15% si associava a un maggior rischio di eventi inclusi nell’outcome primario (Risk Ratio, RR: 1.26; 95% CI: 1.07-1.49; P=0.01). Tuttavia, gli eventi risultavano più frequenti rispetto ai pazienti senza aumento di GFR, solo nei pazienti in placebo (RR: 1.56; 95% CI: 1.22-1.99; P<0.01), mentre la differenza non era significativa nei pazienti randomizzati a finerenone (RR: 1.14; 95% CI: 0.90-1.43; P=0.27, vedi Figura). Dopo aggiustamento per le variabili confondenti, un declino di GFR ≥15% si associava a un rischio più elevato di outcome primario nei pazienti in placebo che in quelli che assumevano finerenone (P=0.04). Nella landmark analysis che ha verificato gli eventi dopo il primo mese sino al termine del follow-up, l’efficacia di finerenone si è parimenti manifestata sia nei pazienti con iniziale declino della funzione renale che in quelli senza riduzione di GFR (P for interaction 0.50). Si è manifestata una iperkaliemia (K >5.5 mmol/L) nel 12.5% dei pazienti senza riduzione della GFR in finerenone (vs 6.5% dei pazienti in placebo) e nel 21.4% dei pazienti con declino di almeno il 15% della GFR (vs il 10.2% dei pazienti in placebo).

Take home message

Nello studio FINEARTS-HF una iniziale riduzione di GFR ≥15% è stata più frequente nei pazienti in finerenone rispetto a quelli che assumevano placebo e si è associata a una maggior frequenza di eventi (morte cardiovascolare, ricoveri per scompenso) nel follow-up. Tuttavia tale associazione è risultata più marcata nel gruppo placebo che in quello trattato con finerenone. Un decremento iniziale di GFR non deve perciò portare a una sospensione del farmaco.

Interpretazione dei dati

Il rilievo pratico dello studio si riassume nella frase finale riportata nel “Take home message”: un decremento iniziale di GFR non deve portare a una sospensione del finerenone. Infatti, se si considerano gli eventi dei pazienti che in seguito al declino iniziale della GFR avevano abbandonato lo studio, essi sono stati superiori rispetto ai pazienti che avevano continuato il trial. I dati sono mostrati nella Tabella: gli eventi sono stati molto maggiori, una volta abbandonata la terapia cui erano stati assegnati, sia nel gruppo placebo che (soprattutto) nel gruppo del farmaco attivo. Però, la Tabella può essere letta in modo del tutto contrario: i pazienti che hanno abbandonato lo studio l’hanno fatto proprio per l’insorgenza di eventi (i dati non ci riferiscono il timing del raggiungimento del primary outcome in relazione alla sospensione del farmaco assegnato). Il meccanismo attraverso il quale si determina in alcuni pazienti la riduzione della GFR dopo somministrazione degli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi è verosimilmente simile a quello per il quale lo stesso fenomeno si verifica dopo somministrazione dei bloccanti del recettore dell’angiotensina, riflettendo un cambiamento dell’emodinamica glomerulare. La GFR è il prodotto del gradiente di filtrazione attraverso la membrana glomerulare e la superficie glomerulare (determinata dal numero dei nefroni). Il flusso renale è funzione della autoregolazione, a sua volta dipendente dalla vasocostrizione o vasodilatazione dell’arteriola afferente ed efferente, fenomeni regolati dal sistema renina angiotensina, dal sistema nervoso simpatico, dalla presenza o meno di disfunzione endoteliale e di infiammazione. Gli inibitori del recettore dei mineralcorticoidi determinerebbero una vasodilatazione della arteriola efferente con conseguente aumento del flusso renale, con riduzione della GFR e della frazione di filtrazione. Infine, va sottolineato che nei pazienti con riduzione iniziale della GFR assegnati al finerenone il riscontro di iperkaliemia (K>5.5 mmol/L) era frequente (21.5%), un dato che suggerisce cautela e stretta vigilanza.