La terapia antiaggregante piastrinica nel paziente anziano con sindrome coronarica acuta: “back to the future”?

Inquadramento

La scelta dell’inibitore del recettore P2Y12 da utilizzare in associazione all’acido acetilsa[1]licilico nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) è ancora oggi oggetto di intenso dibattito nella comunità scientifica, particolarmente nei pazienti anziani. Le linee guida 2020 della Società Europea di Cardiologia sulle Sindromi Coronariche Acute senza sopraslivellamento persistente del tratto ST (NSTE-ACS) raccomandano una duplice terapia antiaggregante piastrinica (DAPT) con ticagrelor o prasugrel come trattamento di prima linea per un anno, a meno di un elevato rischio emorragico. Tuttavia, circa il 35% dei pazienti con ACS presentano un’età ≥75 anni e in tale popolazione il delicato equilibrio tra rischio ischemico ed emorragico è dinamico nel tempo, essendo dipendente dalla presenza di comorbidità associate e dalla presenza di fragilità che possono far propendere uno stesso paziente verso un maggior rischio di eventi ischemici/trombotici o emorragici nell’arco di brevi finestre temporali. La problematica, già affrontata da Journal Map (n° 2/2020) presentando e discutendo i dati dello studio POPular-AGE^[1]Gimbel M, Qaderdan K, Willemsen L, et al. Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non- ST-elevation acute coronary syndrome (POPular AGE): the randomised, … Continua a leggere si arricchisce ora di un altro importante contributo.

Lo studio in esame

Lo scopo dello studio è stato quello di confrontare l’outcome clinico ad un anno in pazienti anziani con ACS, arruolati tra il 2010 e il 2017 nel registro SWEDEHEART, trattati con ticagrelor o clopidogrel e dimessi vivi. Sono stati inclusi 14.005 pazienti di età ≥80 anni, di cui circa il 68% con NSTE-ACS e i rimanenti con STE-ACS (ACS con sopraslivellamento del tratto ST). Criteri di esclusione dallo studio erano la necessità di anticoagulazione, Hb <10 g/dl ed evenienza di bleeding intra-ospedaliero. La maggior parte dei pazienti è stata trattata con clopidogrel (60%) versus ticagrelor (40%). I pazienti trattati con clopidogrel erano più anziani, con più comorbidità (ad es. insufficienza renale cronica, scompenso cardiaco, pregressi eventi cardiovascolari o cerebrovascolari) e meno frequentemente sottoposti a rivascolarizzazione coronarica. Come mostrato nella Tabella, l’incidenza dell’endpoint composito di morte per ogni causa, infarto miocardico e ictus è risultato simile tra i due gruppi (HR 0.97, 95% CI 0.88-1.06).

Considerando i singoli endpoint, l’utilizzo del ticagrelor è risultato associato ad una riduzione del rischio di infarto miocardico (HR 0.80, 95% CI 0.70-0.92) e di ictus (HR 0.72, 95% CI 0.56- 0.93) a fronte, tuttavia, di un aumentato rischio di mortalità (HR 1.17, 95% CI 1.03-1.32) e di re-ospedalizzazione per bleeding (HR 1.48, 95% CI 1.25-1.76) rispetto al clopidogrel.

Take home message

Nei pazienti con ACS ed età ≥80 anni il trattamento con ticagrelor non determina un beneficio clinico sull’endpoint composito considerato (morte per ogni causa, infarto e ictus) pur riducendo, rispetto a clopidogrel, il rischio di infarto miocardico e ictus. Tuttavia l’utilizzo di ticagrelor si associa ad un aumento della mortalità del 17% e di nuova ospedalizzazione per bleeding di circa il 50%. Questi dati impongono un utilizzo prudente e personalizzato di ticagrelor in questa popolazione di pazienti.

Commento

Studio interessante, condotto in una popolazione di pazienti anziani con ACS e che affronta un “unmet clinical need”, non adeguatamente trattato in maniera sistematica in studi clinici randomizzati su ampia scala, ossia l’utilizzo dei più potenti inibitori del recettore P2Y12 (ticagrelor) versus clopidogrel nei pazienti anziani con ACS. È importante sottolineare che l’estensione, la severità della coronaropatia e il tipo di rivascolarizzazione (se completa o incompleta, numero di vasi e lesioni trattate, numero di drug-eluting stents [DES] impiantati) non sono state valutati nel registro SWEDEHEART e, potenzialmente, possono aver avuto un impatto sull’outcome osservato. I risultati di questo studio appaiono in contrasto con un’analisi post-hoc del trial PLATO, che aveva mostrato come l’effetto favorevole del ticagrelor in termini di riduzione degli eventi ischemici e della mortalità cardiovascolare potesse estendersi anche alla popolazione anziana^[2]Husted S, James S, Becker RC, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndromes: a substudy from the prospective randomized PLATelet inhibition and patient … Continua a leggere. Tuttavia, gli anni che separano il trial PLATO dallo studio in esame sono stati caratterizzati da notevoli progressi nell’ambito della cardiologia interventistica, con l’utilizzo sempre più esteso dell’accesso radiale e dei DES di ultima generazione, che hanno determinato una marcata riduzione degli eventi ischemici a fronte di un numero costante di complicanze emorragiche^[3]De Servi S, Landi A, Savonitto S. Antiplatelet Therapy in Elderly Patients with Acute Coronary Syndromes: the Clopidogrel Revenge: Possible Reasons for a Bright Comeback [published online ahead of … Continua a leggere. Pur considerati i limiti metodologici (in primis l’assenza di randomizzazione), questo studio fornisce utili indicazioni riguardo una scelta personalizzata della DAPT (in termini di durata ed intensità) nel singolo paziente anziano, supportando strategie alternative alla “classica” DAPT di 12 mesi (short-term DAPT, de-escalation da ticagrelor a clopidogrel oppure monoterapia con ticagrelor o clopidogrel a partire da 1/3 mesi dopo l’evento indice) come possibili opzioni di trattamento in questa popolazione ad alto rischio.

L’opinione di Tullio Palmerini

Unità di Cardiologia, Dipartimento Toraco-Vascolare, Ospedale Universitario di Bologna

Quale sia la combinazione di farmaci antiaggreganti più efficace dopo una ACS, quale la loro durata ottimale, sono quesiti che hanno stimolato un’intensa investigazione scientifica con più di 40 studi randomizzati effettuati nell’ultimo decennio che hanno incluso almeno 250.000 pazienti. Le linee guide europee per la gestione e il trattamento delle ACS senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTE-ACS), recentemente pubblicate su European Heart Journal, raccomandano come trattamento di prima linea l’associazione di acido acetilsalicilico (ASA) con prasugrel o ticagrelor^[4]Collet JP, Thiele H, Barbato E et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European heart journal 2020.. Il clopidogrel deve essere preso in considerazione in associazione ad ASA solo quando prasugrel o ticagrelor non sono disponibili, non sono tollerati, o sono contro-indicati. A differenza del prasugrel, che richiede un aggiustamento della dose nei pazienti con età superiore a 75 anni, non vi sono restrizioni all’uso di ticagrelor in relazione all’età. Tuttavia, numerosi studi hanno messo in evidenza che l’età è un fattore di rischio più rilevante per il sanguinamento che per gli eventi ischemici. In accordo con tale assunto, sia il DAPT score che il PARIS score, integrano l’età come variabile associata al rischio di sanguinamento, ma non a quello ischemico^[5]Baber U, Mehran R, Giustino G et al. Coronary Thrombosis and Major Bleeding After PCI With Drug-Eluting Stents: Risk Scores From PARIS. Journal of the American College of Cardiology 2016;67:2224-2234.^[6]Yeh RW, Secemsky EA, Kereiakes DJ et al. Development and Validation of a Prediction Rule for Benefit and Harm of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 1 Year After Percutaneous Coronary Intervention. Jama … Continua a leggere. La rilevanza prognostica del sanguinamento è stata apprezzata nel mondo cardiologico solo di recente. Numerosi studi osservazionali ed analisi post-hoc di trial randomizzati hanno messo in evidenza che il sanguinamento è un fattore di rischio indipendente per la mortalità con un hazard ratio simile o addirittura superiore a quello di un infarto miocardico acuto^[7]Palmerini T, Bacchi Reggiani L, Della Riva D et al. Bleeding-Related Deaths in Relation to the Duration of Dual-Antiplatelet Therapy After Coronary Stenting. Journal of the American College of … Continua a leggere^[8]Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. … Continua a leggere. Poiché nei trial randomizzati che hanno utilizzato il ticagrelor non è mai emersa una interazione tra efficacia e sicurezza del farmaco con l’età, le linee guida non pongono alcuna restrizione all’uso di ticagrelor in relazione all’età nei pazienti con una sindrome coronarica acuta. Il quesito affrontato dall’analisi del Registro SWEEDEHEART presentato nel numero odierno di Journal Map è pertanto clinicamente rilevante: qual è il rapporto tra rischio e beneficio dell’uso di ticagrelor nei pazienti con sindrome coronarica acuta ed età maggiore o uguale ad 80 anni? Lo studio, condotto su 14.005 pazienti con STEMI o NSTEMI trattati con clopidogrel o ticagrelor, riporta una significativa riduzione del rischio di infarto e di stroke, ma un significativo aumento del rischio di sanguinamento e di mortalità per tutte le cause con il trattamento con ticagrelor rispetto al clopidogrel. Nonostante le implicazioni pratiche di questo studio siano potenzialmente rilevanti, dobbiamo tuttavia interpretare con cautela i risultati in considerazione della sua natura osservazionale. Infatti, nonostante le analisi statistiche implementate per correggere i fattori confondenti siano rigorose e robuste, la probabilità che rimangano bias residui negli studi osservazionali è sempre alta. Pertanto, uno studio osservazionale non può informare la pratica clinica, ma deve essere considerato sempre come generatore di ipotesi. Lo studio d’altra parte è in linea con i paradigmi che ci hanno fornito in questi anni gli studi randomizzati, ovvero che potenziare o prolungare la terapia con doppio antiaggregante riduce gli eventi ischemici, ma aumenta quelli emorragici, con un peso sulla mortalità totale che dipende dal contesto clinico e dalle caratteristiche anagrafiche e cliniche del paziente. È opinione di chi scrive che nei pazienti con età uguale o superiore ad 80 anni il farmaco di prima scelta da associare ad ASA sia il clopidogrel, e che il ticagrelor vada riservato solo a quei pazienti che presentano un elevato rischio ischemico (infarti miocardici ricorrenti, trombosi di stent, procedure interventistiche complesse con impianto di numerosi stent, etc.) in assenza di rischi aggiuntivi per eventi emorragici. Questo orientamento clinico è in accordo con i risultati dello studio POPULAR AGE che ha mostrato che nei pazienti con NSTE-ACS ed età superiore a 70 anni il clopidogrel è associato ad una riduzione significativa degli eventi emorragici senza aumentare quelli ischemici in confronto al prasugrel o ticagrelor^[9]Gimbel M, Qaderdan K, Willemsen L, et al. Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non- ST-elevation acute coronary syndrome (POPular AGE): the randomised, … Continua a leggere. In attesa di studi randomizzati che possano fornire un orientamento diverso da quello proposto, il principio della pratica medica “primum non nocere” sembra quanto mai appropriato in questo contesto.