L’empagliflozin in pazienti con scompenso cardiaco a funzione ventricolare sinistra conservata, con e senza diabete mellito.

Inquadramento

Finora, nessun trattamento farmacologico era riuscito a ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (morte cardiovascolare, ricovero ospedaliero) in pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione (FE) conservata. Come è noto, per FE conservata si intende una FE al di sopra del 50%, e lievemente ridotta se compresa tra il 41% e il 49%^[1]Bozkurt B, Coats AJ, Tsutsui H, et al. Universal definition and classification of heart failure: a report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of … Continua a leggere. Le gliflozine, farmaci antidiabetici attivi per via orale, bloccano i recettori SGLT2 situati a livello del tubulo renale prossimale e in questo modo aumentano l’escrezione urinaria di glucosio.^[2]McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, Pratley R, Greenberg M, Wang S, Huyck S, Gantz I, Terra SG, Masiukiewicz U, Cannon CP. Association of SGLT2 Inhibitors With … Continua a leggere. Ciò comporta:

1. un aumento della glicosuria fino a 60-100 g/die, con conseguente riduzione della glicemia e bilancio calorico negativo (calo ponderale medio di 2-3 kg);
2. un aumento della sodiuria, anche come effetto della diuresi osmotica, con conseguente contrazione del volume extracellulare del 5-10% e riduzione del precarico;
3. una riduzione della pressione arteriosa di 4-5/1-2 mmHg, con conseguente riduzione del post-carico;
4. una riduzione della trigliceridemia e dell’uricemia;
5. un’inibizione della pompa Na/H livello dei miociti e delle cellule endoteliali, con riduzione del Na e del Ca intracellulare, aumento del Ca intramitocondriale ed effetto finale antiaritmico^[3]McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, Pratley R, Greenberg M, Wang S, Huyck S, Gantz I, Terra SG, Masiukiewicz U, Cannon CP. Association of SGLT2 Inhibitors With … Continua a leggere.

In pazienti affetti da diabete mellito, questi farmaci (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin ed ertugliflozin) hanno ridotto di circa il 32% il rischio di ospedalizzazione per aggravamento dello scompenso cardiaco (hazard ratio, HR 0,68; Intervallo di confidenza al 95%: 0,61-0,76) e alcune analisi post-hoc hanno dimostrato che l’efficacia di questi farmaci è maggiore nei pazienti con scompenso cardiaco a FE ridotta (HFrEF), rispetto ai pazienti con scompenso cardiaco a FE conservata (HFpEF). Tuttavia, la prevalenza di pazienti con scompenso cardiaco era piuttosto bassa in questi studi, eseguiti in pazienti diabetici. Successivamente, nello lo studio EMPEROR REDUCED^[4]Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart … Continua a leggere, eseguito in pazienti con HFrEF, l’empagliflozin ha ridotto significativamente, del 25%, l’endpoint primario (composito di ricovero ospedaliero e morte cardiovascolare) in misura non dissimile nei pazienti diabetici rispetto ai non diabetici. Tra le componenti dell’endpoint primario, l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco è quella che ha beneficiato maggiormente del trattamento. Si è posto quindi il problema di valutare l’efficacia dell’empagliflozin anche in pazienti con scompenso cardiaco a HFpEF, ovviamente sia in assenza che in presenza di diabete mellito.

Lo studio in esame

In questo studio, 5.988 pazienti con scompenso cardiaco a FE conservata in classe NYHA (New York Heart Association) II, III o IV, 2.938 dei quali con diabete mellito, sono stati randomizzati a empagliflozin 10 mg/die o a placebo.^[5]Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, et al. TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. … Continua a leggere Tutti i pazienti dovevano avere una FE superiore al 40% al momento dell’arruolamento. Inoltre, l’NT-pro-BNP doveva essere superiore a 300 pg/ml, ovvero superiore a 900 pg/ml nei pazienti con fibrillazione atriale. Venivano esclusi i pazienti con infarto miocardico negli ultimi 90 giorni, i portatori di trapianto cardiaco, i pazienti con miocardiopatie su base infiltrativa, quelli con scompenso acuto con terapia modificata nell’ultima settimana, con resincronizzazione e/o ICD nel corso degli ultimi 3 mesi, con fibrillazione atriale e frequenza cardiaca >110 batt/min, con filtrato glomerulare stimato <20 ml/min/1.73 m2 e con ipotensione ortostatica sintomatica^[6]Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, et al. TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. … Continua a leggere. Si è trattato di uno studio di superiorità, che ha testato l’ipotesi di un’incidenza di endpoint primario del 20% (o più) più bassa nel gruppo empagliflozin rispetto al gruppo placebo nel corso del follow-up, con almeno 90 probabilità su 100 di dimostrare tale riduzione, qualora effettivamente presente (‘power’). Era previsto un periodo di reclutamento di 18 mesi e un periodo di follow-up di 20 mesi, nonché un’incidenza di endpoint primario del 10% nel gruppo placebo. L’endpoint primario era un composito di morte per cause cardiovascolari, oppure, ospedalizzazione per aggravamento dello scompenso cardiaco. L’ospedalizzazione era definita da un ricovero in ospedale o al pronto soccorso, della durata di almeno 12 ore, a condizione che fosse stata somministrata una terapia endovenosa per lo scompenso (diuretici, inotropi, etc.). Inoltre, il paziente che si ospedalizzava doveva avere sintomi (dispnea e/o astenia e/o vertigini e/o confusione mentale) e segni (edema e/o ascite e/o rantoli polmonari e/o terzo tono e/o segni radiologici di congestione polmonare, aumento del NT-proBNP, etc.) di scompenso cardiaco^[7]Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, et al. TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. … Continua a leggere.

Come si vede in figura, nel corso di un periodo mediano di osservazione di 26,2 mesi, l’incidenza di endpoint primario è stata del 13,8% (415 pazienti su 2.997) nel gruppo empagliflozin e del 17,1% (511 pazienti su 2.991) nel gruppo placebo (HR 0,79; IC 95% 0,69-0,90; p<0,001). Nel gruppo dei pazienti non diabetici, si sono verificati 176 eventi su 1.531 pazienti nel gruppo empagliflozin e 220 eventi su 1.519 pazienti nel gruppo placebo (HR 0,78; IC 95% 0,64-0,95). Nel gruppo dei pazienti diabetici, si sono verificati 239 eventi su 1.466 pazienti nel gruppo empagliflozin e 291 eventi su 1.472 pazienti nel gruppo placebo (HR 0,79; IC 95% 0,67-0,94). L’interazione tra il gruppo diabete e il gruppo assenza di diabete non è risultata significativa. Andando ad analizzare le componenti dell’endpoint primario, l’HR è risultato pari a 0,71 (IC 95% 0,60-0,83) per l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco e a 0,91 (IC 95% 0,76- 1,09) per la morte cardiovascolare. Pertanto, l’empagliflozin ha ridotto significativamente, del 21%, l’endpoint primario, in misura non dissimile nei pazienti diabetici rispetto ai non diabetici. Tra le componenti dell’endpoint primario, l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco è quella che ha beneficiato maggiormente del trattamento^[8]Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, et al. TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. … Continua a leggere.

Tra i vari endpoint secondari predefiniti, il calo progressivo della funzione renale, rispetto ai valori basali, è risultato inferiore nel gruppo empagliflozin (-1,25 ml/min/1,73m²) rispetto al gruppo placebo (-2,62 ml/min/1,73 m²).

Take home message

Lo studio EMPEROR PRESERVED supporta fortemente l’impiego dell’empagliflozin in pazienti con scompenso cardiaco a FE conservata, sia in assenza che in presenza di diabete mellito^[9]Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, et al. TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. … Continua a leggere. In termini di riduzione dei ricoveri per aggravamento dello scompenso e di minor decremento della funzione renale, i risultati sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli riscontrati nello studio EMPEROR REDUCED, eseguito in pazienti con HFrEF.

Interpretazione dei dati

Le gliflozine possono esplicare un effetto fortemente protettivo nei pazienti con scompenso cardiaco, sia a FE ridotta che a FE conservata, attraverso vari meccanismi che includono la riduzione del precarico (volemia plasmatica) e del post-carico (pressione arteriosa), la ridotta velocità di deterioramento della funzione, la riduzione dell’uricemia, con potenziali benefici in termini di stato infiammatorio e dello stress ossidativo. Va anche considerata la riduzione del peso corporeo che consegue alla perdita di glucosio con le urine. È anche importante notare che le gliflozine non sembrano indurre ipoglicemia, poichè il loro effetto glicosurico tende a scomparire quando la glicemia scende sotto i 70 mg/dl e, inoltre, questi farmaci non sembrano disturbare i meccanismi controregolatori. È stato descritto un aumento delle infezioni alle vie urinarie dovuto alla maggiore concentrazione urinaria di glucosio. Nello studio EMPEROR PRESERVED tale effetto si è manifestato in 297 pazienti (9,9%) con empagliflozin, ma anche in 243 pazienti (8,1%) nel gruppo placebo. Certamente, i risultati positivi emersi negli studi EMPEROR REDUCED ed EMPEROR PRESERVED, sia nei pazienti non diabetici che in quelli diabetici affetti da scompenso cardiaco a FE normale o ridotta, aprono la strada a un impiego più diffuso dell’empagliflozin nel mondo cardiologico.

L’opinione di Erberto Carluccio

Cardiologia e Fisiopatologia Cardiovascolare Università e Azienda Ospedaliera di Perugia

Lo scompenso cardiaco con FE uguale o superiore al 50% è universalmente definita come HFpEF^[10]Bozkurt B, Coats AJ, Tsutsui H, et al. Universal definition and classification of heart failure: a report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of … Continua a leggere e rappresenta una causa relativamente comune di ospedalizzazione e morte. La prevalenza di tale sindrome, che interessa circa il 50% dei pazienti con scompenso cardiaco, è in continuo aumento e la sua eziologia è spesso sconosciuta, ma di solito si verifica nei pazienti anziani ed è frequentemente accompagnata da una o più comorbidità tra cui ipertensione, diabete mellito di tipo-2, obesità e malattia renale cronica^[11]Bozkurt B, Coats AJ, Tsutsui H, et al. Universal definition and classification of heart failure: a report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of … Continua a leggere. L’HFpEF rappresenta, probabilmente, una delle principali necessità mediche maggiormente “insoddisfatte” in cardiologia. In effetti, i trial clinici su larga scala condotti finora in pazienti con HFpEF, non hanno documentato alcun beneficio o solo una modesta riduzione del rischio di eventi^[12]Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, et al. TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. … Continua a leggere^[13]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, Ge J, Lam CSP, Maggioni AP, Martinez F, Packer M, Pfeffer MA, Pieske B, et al. PARAGON-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart … Continua a leggere. Pertanto, l’inibizione neuro-ormonale, che si è dimostrata efficace nei pazienti con HFrEF, non si è rivelata utile nei pazienti con HFpEF. Conseguentemente, la terapia dell’HFpEF è stata limitata per molti anni al trattamento delle comorbidità, ad es. controllo dell’ipertensione arteriosa, intensificazione del controllo del diabete, calo ponderale, diuretici per la gestione della congestione, e dieta a basso contenuto di sodio. Tuttavia, per quanto necessarie, tali misure si sono rivelate spesso inadeguate e la ricerca di un trattamento definitivo dell’HFpEF è diventata di fondamentale importanza. Nel corso dell’ultimo congresso della Società Europea di Cardiologia (ESC 2021) sono stati presentati i risultati dello studio EMPERORPRESERVED, trial clinico randomizzato disegnato per valutare l’efficacia dell’inibitore del recettore SGLT-2 empaglifozin in pazienti affetti da HFpEF con o senza diabete mellito. L’inibitore SGLT2 empagliflozin ha ottenuto, nell’ EMPEROR-PRESERVED, ciò che nessun altro farmaco è mai stato in grado di fare in precedenza: ridurre in modo inequivocabile del 21% l’incidenza dell’evento composito di morte cardiovascolare e/o ospedalizzazione per scompenso cardiaco in pazienti con HFpEF durante un follow-up mediano di 26 mesi (p=0.0003 rispetto al placebo). Un dato interessante è che tali benefici, presenti in egual misura sia nei pazienti con o senza diabete mellito, erano osservabili già precocemente dopo l’arruolamento, come risulta dall’analisi delle curve di Kaplan Mayer, con una significatività raggiunta già al 18esimo giorno dall’inizio dell’assunzione dell’inibitore SGLT2. Il trattamento con empagliflozin, “on top” rispetto alla terapia standard nei pazienti con HFpEF, ha anche determinato una riduzione non significativa del 9% del rischio relativo di morte cardiovascolare, ma non ha avuto alcun impatto visibile sul tasso di morte per qualsiasi causa. Tuttavia, il tasso di incidenza di morte cardiovascolare era complessivamente molto basso nel corso del follow-up (solo il 3.8% nel gruppo placebo), il che ha sicuramente ridotto molto l’aspettativa di un beneficio significativo anche nei confronti della mortalità. Inoltre, data la marcata riduzione dei ricoveri per HF indotta dall’empagliflozin, è verosimile attendersi anche un impatto significativo sulla riduzione della morte cardiovascolare se i pazienti fossero seguiti per un periodo più lungo. I risultati dello studio EMPEROR-PRESERVED dimostrano, per la prima volta, che i pazienti con HFpEF hanno finalmente un trattamento in grado di fornire loro benefici clinicamente significativi, e aprono la strada a un brusco cambiamento nella gestione di questi pazienti, in cui l’inibizione neuro-ormonale non si era rivelata utile (al contrario di quanto osservato per i pazienti con HFrEF). Pertanto, l’EMPERORPRESERVED può essere considerato un “Landmark study”, essendo il primo trial clinico in grado di dimostrare benefici inequivocabili sugli eventi clinici in pazienti con HFpEF il cui substrato fisiopatologico è caratterizzato spesso dalla coesistenza di un disturbo metabolico o infiammatorio sistemico in grado di determinare disfunzione endoteliale coronarica, rarefazione microvascolare e fibrosi cardiaca, portando a una ridotta distensibilità ventricolare sinistra. Nonostante l’EMPEROR-PRESERVED sia stato condotto in pazienti con HFpEF, esso ha arruolato pazienti con FE >40%, includendo pertanto quella categoria di pazienti con scompenso cardiaco definiti come “mildreduced ejection fraction” (HFmrEF). L’analisi per sottogruppi, relativa alla frazione di eiezione (Figura), ha chiaramente mostrato come l’effetto benefico sull’endpoint primario dell’emplagliflozin si attenui a partire da un valore di FE ≥60%^[14]Solomon SD, McMurray JJV. Making the Case for an Expanded Indication for Sacubitril/Valsartan in Heart Failure. J Cardiac Fail. 2021;27:693–695. Tale dato, sovrapponibile a quello già riportato da un’analisi combinata degli studi PARADIGM-HF e PAGAGON-HF con il sacubitril/valsartan^[15]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, Ge J, Lam CSP, Maggioni AP, Martinez F, Packer M, Pfeffer MA, Pieske B, et al. PARAGON-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart … Continua a leggere, pone l’attenzione ancora una volta sulla necessità di una riclassificazione della sindrome dello scompenso cardiaco sulla base della FE, suggerendo che, probabilmente, il cut-off di “normalità” dovrebbe essere con-siderato il 60% piuttosto che il 50% come attualmente riportato^[16]Bozkurt B, Coats AJ, Tsutsui H, et al. Universal definition and classification of heart failure: a report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of … Continua a leggere. Saranno presto disponibili i risultati un un altro trial, il DELIVER-HF (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure), uno studio simile controllato con placebo su pazienti con HFpEF con un diverso inibitore SGLT2. Se, come ci si attende, essi confermeranno i risultati dell’EMPEROR-PRESERVED, la gestione terapeutica di un’enorme popolazione di pazienti sarà sostanzialmente migliorata.