L’uso delle statine nel paziente scompensato riduce il rischio di neoplasia?

Inquadramento

È stato ipotizzato che lo scompenso cardiaco sia una condizione oncogena, soprattutto per la relazione che esiste tra stimolazione neuro-ormonale, stato infiammatorio e l’insorgenza di neoplasie^[1]Bertero E, Canepa M, Maack C, Ameri P. Linking heart failure to cancer: background evidence and research perspectives. Circulation 2018;138:735–742.^[2]de Boer RA, Hulot JS, Tocchetti GC, et al. Common mechanistic pathways in cancer and heart failure. A scientific roadmap on behalf of the Translational Research Committee of the Heart Failure … Continua a leggere.  Le statine hanno proprietà immuno-modulatrici e anti-infiammatorie che potrebbero ridurre l’incidenza di tumori anche se esistono pochi dati sugli effetti di questi farmaci sull’insorgenza e decorso di neoplasie.

Lo studio in esame

Studio retrospettivo condotto su un ampio database sviluppato dalle autorità sanitarie di Hong Kong. Il database fornisce informazioni su ricoveri, diagnosi e farmaci somministrati a una popolazione di oltre 7 milioni di abitanti. Gli Autori, che hanno incluso nell’analisi pazienti con primo ricovero per scompenso cardiaco, hanno individuato 36.176 pazienti che avevano assunto statine successivamente al ricovero e 50.926 che non le avevano assunte. Utilizzando tecniche statistiche di aggiustamento delle variabili diversamente distribuite tra i due gruppi sulla base del propensity matching, gli Autori hanno dimostrato che i pazienti scompensati in terapia statinica avevano meno possibilità di sviluppare neoplasie e avevano una mortalità correlata a questa patologia significativamente minore durante un follow-up mediano di 4.1 anni rispetto ai pazienti non in terapia statinica (Tabella). Più prolungato l’uso di statine maggiore il beneficio, che tuttavia non era correlato al valore di colesterolo LDL.

Take home message

L’uso di statine nel paziente scompensato è associata a un minor rischio di sviluppo di neoplasia e a una minore mortalità per questa causa.

Interpretazione dei dati

Gli Autori, commentando i dati, sottolineano alcuni aspetti pleiotropici delle statine che potrebbero renderne ragione. L’azione antinfiammatoria e anti-proliferativa delle statine potrebbe giocare un ruolo importante nel ridurre lo sviluppo di neoplasia, così come l’inibizione della via del mevalonato, attivata dalla proteina p53, può ridurre l’invasività del tumore. L’effetto protettivo tempo-dipendente rafforza l’ipotesi di un nesso causale tra uso delle statine e minore incidenza di neoplasie e rischio di mortalità. Tra le limitazioni, gli Autori riconoscono la mancanza del dato di frazione di eiezione del ventricolo sinistro che non ha permesso una classificazione corretta dei pazienti.

L’opinione di Anna Toso

Divisione di Cardiologia, Ospedale S. Stefano, Prato

La cardio-oncologia ci ha abituati a considerare il cuore come un possibile bersaglio dei trattamenti oncologici e lo sviluppo di scompenso cardiaco espressione più grave di cardiotossicità. I dati epidemiologici degli ultimi 20 anni documentano che, nei pazienti con scompenso cardiaco, si sta registrando un progressivo incremento della morbilità e mortalità per cause non cardiovascolari (tra queste la morte per tumore è al primo posto)^[3]Moliner P, Lupón J, de Antonio M, et al. Trends in modes of death in heart failure over the last two decades: less sudden death but cancer deaths on the rise. Eur J Heart Fail. 2019 … Continua a leggere. Nello studio di Ren, nell’arco di 10 anni è riportata un’incidenza di neoplasie del 12.7% e morti correlate al tumore del 4.4%.

Ruolo delle statine nello scompenso cardiaco e nei tumori.
L’impatto prognostico del trattamento con statine nei pazienti con scompenso cardiaco costituisce oggi un argomento molto controverso. La scarsità di studi randomizzati, l’estrema eterogeneità di quelli osservazionali (fenotipi clinici di scompenso, schemi terapeutici associati, indicazioni al trattamento con statine, tipo di molecola, dosaggi, durata, etc), i diversi outcome analizzati, non permettono di chiarire il ruolo delle statine in tale setting clinico. Le ultime recentissime Linee Guida sullo scompenso non raccomandano la prescrizione delle statine, a meno che non ci siano indicazioni indiscusse per la prevenzione secondaria di eventi ischemici^[4]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726. … Continua a leggere.
In ambito oncologico, negli ultimi due decenni, numerosi studi sperimentali e clinici hanno dimostrato l’efficacia delle statine, soprattutto le lipofiliche (che hanno maggior capacità di penetrare la membrana cellulare degli epatociti e non solo), come farmaco coadiuvante di altri interventi terapeutici. Inoltre, un Position Paper della Società Europea di Cardiologia raccomanda le statine tra i farmaci per il trattamento della cardiotossicità da chemioterapici^[5]Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC … Continua a leggere. Numerosi trial di fase II e III sono in corso per valutare l’efficacia preventiva delle statine nei pazienti che effettuano terapie potenzialmente cardiotossiche^[6]de Boer RA, Hulot JS, Tocchetti GC, et al. Common mechanistic pathways in cancer and heart failure. A scientific roadmap on behalf of the Translational Research Committee of the Heart Failure … Continua a leggere.

Le statine nella prevenzione di tumori e di morti correlate a tumori nei pazienti con scompenso cardiaco.
Le informazioni di cui disponiamo sono scarse e derivano prevalentemente da analisi secondarie e metanalisi che hanno incluso gli storici studi randomizzati sulle statine, e avevano lo scopo di escludere un effetto carcinogenetico del trattamento con statine^[7]Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lack of effect of lowering LDL cholesterol on cancer: meta-analysis of individual data from 175,000 people in 27 randomised trials of statin … Continua a leggere.
Lo studio di Ren et al. è il primo ampio studio clinico osservazionale che indaga la relazione tra la terapia con statine ed endpoint oncologici in una popolazione di pazienti con scompenso cardiaco. Il trattamento con statine (indicazioni diverse), per una durata di tempo ≥90 giorni, si associa a una minor incidenza di neoplasie (riduzione relativa del 16%) e della mortalità correlata al tumore (riduzione relativa del 26%) (Tabella). La riduzione relativa è leggermente maggiore se sono selezionati (sensitivity analysis) solo i pazienti che iniziano le statine ‘dopo’ la diagnosi di scompenso (20% per incidenza di tumori e 30% di morte tumore correlata). Seppur condotto in Asia, la popolazione di Hong Kong si può considerare rappresentativa di quella dei paesi industrializzati: l’età media dei pazienti inclusi è piuttosto elevata (76.5±12.8 anni) e i due sessi sono equamente rappresentati (47.8% M). Complessivamente, in 10 anni, la mortalità per tutte le cause è stata del 71%. Il trattamento con statine si associa a una minore incidenza di mortalità (riduzione relativa del 38%) (Tabella). Tale dato non si discosta molto dai risultati di alcune recenti metanalisi, che hanno valutato l’associazione tra statine ed eventi cardiovascolari nei pazienti con scompenso e che riportano un hazard ratio (HR) di 0.77 per la mortalità per tutte le cause nei pazienti in terapia con statine^[8]Bielecka-Dabrowa A, Bytyçi I, Von Haehling S, et al. Association of statin use and clinical outcomes in heart failure patients: a systematic review and meta-analysis. Lipids Health Dis. 2019 Oct … Continua a leggere.
Lo scompenso cardiaco crea un ambiente favorevole allo sviluppo di neoplasie. Le statine risulterebbero un’efficace arma preventiva oncologica inibendo o impedendo l’amplificazione di segnali che derivano dalle varie vie metaboliche deviate, grazie ai loro molteplici effetti pleiotropici (non-LDL mediati). Lo studio di Ren fornisce una conferma clinica a questi presupposti: i risultati infatti non sono influenzati dal tipo di indicazione all’uso della statina (prevenzione di eventi ischemici o dislipidemia) o dal livello di riduzione del colesterolo LDL ottenuto. Il rischio di tumore o di morte per tumore è, invece, progressivamente più basso quanto più a lungo i pazienti assumono le statine.

Conclusioni

• Gli studi clinici che analizzano la prognosi dei pazienti con scompenso cardiaco non possono prescindere, oggi, dalla valutazione di endpoint oncologici.
• I risultati dello studio di Ren, se confermati da altri studi prospettici, disegnati accuratamente, possono contribuire a identificare un ruolo per le statine nei pazienti con scompenso cardiaco
• La cardio-oncologia dovrebbe ampliare il suo campo d’azione dalla valutazione del rischio di cardiotossicità nei pazienti oncologici alla stratificazione del rischio oncologico nei pazienti con scompenso cardiaco (Reverse cardio-oncology)^[9]Aboumsallem JP, Moslehi J, de Boer RA. Reverse cardio-oncology: cancer development in patients with cardiovascular disease. J Am Heart Assoc. 2020;9:e01375..