Mancata persistenza in terapia con anticoagulanti orali in pazienti con fibrillazione atriale. Cause e conseguenze.

Inquadramento

Benchè gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) siano frequentemente utilizzati nei pazienti con fibrillazione atriale, pochi studi sono stati dedicati alla persistenza in terapia dei pazienti trattati con questi farmaci e le conseguenze prognostiche che un abbandono della terapia anticoagulante può in essi procurare.

Lo studio in esame

Analisi condotta in Olanda su 93.048 pazienti (età media 72 anni, CHA2DS2-VASc score medio 2.8 ± 1.7) con diagnosi di fibrillazione atriale (FA) parossistica o permanente che abbiano iniziato ad assumere DOAC per la prevenzione dell’ictus tra il gennaio 2013 e il settembre 2018. La non persistenza in terapia anticoagulante è stata determinata sulla base delle prescrizioni per ciascun paziente tra la data della prima prescrizione DOAC e il 31 dicembre 2018 (termine dello studio). Il paziente veniva considerato “non persistente” alla terapia in base alla mancata acquisizione della terapia antitrombotica per almeno 100 gg consecutivi. La persistenza alla terapia anticoagulante risultava dell’88% a 1 anno, 83% a 2 anni, 78% a 3 anni e 72% a 4 anni. I fattori associati alla non-persistenza alla terapia sono indicati nella Tabella. Gli endpoint di outcome (correggendo per differenze in età, sesso, tipo di FA, storia di ictus, precedente uso di VKA) risultavano più elevati nei pazienti non-persistenti (composito di ictus ischemico fatale e non fatale: HR 1.79, 95% CI 1.49–2.15; ictus ischemico HR 1.58, 95% CI 1.29–1.93, mortalità globale HR 2.32, 95% CI 2.18–2.47). Questi dati rimanevano simili e significativi quando si analizzava la popolazione con CHA2DS2-VASc score ≥2; al contrario, i pazienti “non persistenti” con CHA2DS2-VASc score <2 mostravano una ridotta incidenza del composito di ictus fatale e non fatale (HR 0.37, 95% CI 0.20–0.69) e di ictus ischemico (HR 0.38, 95% CI 0.20–0.70).

Take home message

Circa un quarto dei pazienti in terapia con DOAC abbandona entro 4 anni la terapia anticoagulante. Tale condizione di “non persistenza” si associa a un maggior numero di ictus fatali e non fatali e a una maggiore mortalità nel follow-up. Le variabili associate alla “non persistenza” permettono di individuare i pazienti a maggior rischio.

Interpretazione dei dati

Commentando il dato apparentemente paradossale della riduzione di eventi ischemici cerebrali nei pazienti “non persistenti” e con CHA2DS2-VASc score <2, gli Autori osservano che molti di questi pazienti erano verosimilmente a rischio tromboembolico molto basso e potrebbero aver assunto DOAC per la preparazione a una cardioversione sospendendoli successivamente, mentre i pazienti ritenuti a rischio più elevato potrebbero invece aver continuato il trattamento. Nello studio gli eventi osservati erano più frequenti precocemente dopo la sospensione della terapia anticoagulante, un dato tuttavia che non va sopravvalutato perchè la sospensione potrebbe essere stata causata da un evento acuto (un intervento urgente, una condizione clinica nuova o aggravata non compatibile con la continuazione dei DOAC) e gli eventi registrati potrebbero anche non essere causalmente correlati alla sospensione dell’anticoagulante. Non essendo note le cause di sospensione, una simile cautela va applicata anche ai risultati globali dello studio.

L’opinione di Daniele Nassiacos

U.O.C. Cardiologia – UTIC, P.O. Saronno – ASST della Valle Olona

Il problema della aderenza e della persistenza alle terapie prescritte è noto da anni, di fondamentale interesse la pubblicazione di Ho PM e coll.^[1]Ho PM, Spertus JA, Masoudi FA, et al. Impact of medication therapy discontinuation on mortality after myocardial infarction. Arch Intern Med. 2006; 166:1842–1847., che dimostrarono in una approfondita analisi dei database assicurativi americani come l’aderenza ai trattamenti farmacologici prescritti nei pazienti con pregresso infarto miocardico fosse insufficiente già dai primi mesi determinando l’aumento di eventi cardiovascolari nei pazienti non aderenti o con insufficiente persistenza alle terapie, con un incremento dei costi complessivi delle cure^[2]Ho PM, Maddox TM, Shetterly SM, Rumsfeld JS, Magid DJ. The costs of healthcare associated with medication nonadherence. Circulation. 2008; 117: e460. Abstract.. Nello stesso periodo anche in Italia Colivicchi e coll.^[3]Colivicchi F, Bassi A, Santini M, Caltagirone C. Discontinuation of Statin Therapy and Clinical OutcomeAfter Ischemic Stroke. Stroke. 2007; 38:2652-2657. hanno dimostrato una scarsa aderenza al trattamento con statine nei pazienti con pregresso ictus con aumento degli eventi cardiovascolari. Nell’ambito del trattamento con DOAC, numerosi lavori hanno documentato una ridotta aderenza/persistenza alla terapia. Questi dati emergono generalmente da questionari somministrati ai pazienti che misurano parametri di aderenza piuttosto variabili e su gruppi relativamente limitati di pazienti (da segnalare il lavoro italiano di Rossi e coll.^[4]Rossi AP, Facchinetti R, Ferrari E, et al. Predictors of self-reported adherence to direct oral anticoagulation in a population of elderly men and women with non-valvular atrial fibrillation. Journal … Continua a leggere ma sono confermati anche in un’ampia metanalisi retrospettiva^[5]Ozaki AF, Austin S, Le QT, et al. Adherence and Persistence to Direct Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2020;13:e005969. e da uno studio svolto in regione Veneto su oltre 17.900 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) sui dati di prescrizione farmaceutica con DOAC^[6]Ferroni E, Gennaro N, Costa G, et al. Real-world persistence with direct oral anticoagulants (DOACs) in naïve patients with non-valvular atrial fibrillation. International Journal of Cardiology. … Continua a leggere. L’articolo di Toorop e collaboratori apre una nuova e importante pagina sul tema dell’aderenza dei pazienti con FANV ai trattamenti antitrombotici. Il pregio del lavoro è quello di aver estratto dal database amministrativo olandese (l’Olanda, pur con differenti modalità rispetto alle normative italiane, garantisce la piena rimborsabilità delle cure) oltre 93.000 pazienti con FANV avviati al trattamento con DOAC o VKA tra il 2013 e il 2018. L’analisi, molto conservativa era basata sulla mancata acquisizione da parte dei pazienti della terapia antitrombotica per almeno 100 gg consecutivi. I dati rilevati sono piuttosto sconfortanti e documentano una precoce disaffezione alla terapia, già dopo pochi mesi, con una perdita di aderenza a quattro anni di circa il 30% dei pazienti trattati. Fin qui una sostanziale conferma anche dei dati di altri ricercatori^[7]Rossi AP, Facchinetti R, Ferrari E, et al. Predictors of self-reported adherence to direct oral anticoagulation in a population of elderly men and women with non-valvular atrial fibrillation. Journal … Continua a leggere^[8]Ozaki AF, Austin S, Le QT, et al. Adherence and Persistence to Direct Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2020;13:e005969.^[9]Ferroni E, Gennaro N, Costa G, et al. Real-world persistence with direct oral anticoagulants (DOACs) in naïve patients with non-valvular atrial fibrillation. International Journal of Cardiology. … Continua a leggere, ma, lo studio olandese è stato in grado di evidenziare quali siano i maggiori predittori di rischio di perdita di aderenza e persistenza ai trattamenti anticoagulanti siano essi DOAC o VKA. Tra questi emergono il sesso maschile, dato non sempre confermato in altre analisi^[10]Ferroni E, Gennaro N, Costa G, et al. Real-world persistence with direct oral anticoagulants (DOACs) in naïve patients with non-valvular atrial fibrillation. International Journal of Cardiology. … Continua a leggere, il vivere da soli (single, divorziati o vedove/i), avere una età <65 anni o >74 anni, avere una fibrillazione atriale parossistica, un CHA2DS2VASc Score <2. Inoltre, si evidenza un’interessante distribuzione bimodale relativa alla capacità economica e verosimilmente anche culturale dei pazienti, con una minore aderenza per il quintile con minori risorse e per il quintile con elevata capacità finanziaria. Si possono solo fare ipotesi su questi ultimi dati, e se per la prima categoria è possibile che le difficoltà finanziarie possano avere inciso sui costi previsti per l’assicurazione obbligatoria, per quanto modesta, per la seconda categoria invece è probabile che abbia prevalso la paura delle complicanze emorragiche relative al trattamento rispetto al rischio trombotico, che pure sappiamo essere decisamente più rilevante, e la ricerca di soluzioni alternative ritenute più sicure, e, forse, una minore fiducia nei sistemi sanitari espressa dagli estremi di categoria. I dati di Toorop e coll., pur non addentrandosi sulle cause specifiche dell’eventuale interruzione della terapia, indicano la necessità di affrontare urgentemente il problema avendo documentato chiaramente come la mancata aderenza/ persistenza determini nel breve periodo un incremento del circa il 70% del rischio di eventi trombotici rispetto ai pazienti persistenti. Alla luce delle recenti normative relative alla nota AIFA N. 97^[11]Agenzia Italiana del Farmaco Nota 97 Determina 1034/2020. che ha visto la piena applicazione a partire dal marzo 2022, autorizzando tutti gli Specialisti e i Medici di Medicina Generale alla prescrizione dei DOAC e VKA, il lavoro di Toorop e coll., ci dà informazioni importanti che consentono di individuare i soggetti a maggior rischio di mancata persistenza alle cure. Per ovviare a questo problema, in accordo con le raccomandazioni delle Linee Guida ESC 2020^[12]The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC); 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation … Continua a leggere è di fondamentale importanza la piena collaborazione tra i professionisti sanitari sia medici specialisti che medici di Medicina Generale e i farmacisti, in modo da fornire un modello di informazione completa, corretta, comprensibile al paziente e all’eventuale caregiver sia in fase di avvio del trattamento che nel follow-up, Quest’ultimo è determinante per evidenziare problemi od incertezze ed esercitare un rinforzo periodico e la costante verifica dell’assunzione corretta dei farmaci. In questo modo, forse, si potranno limitare le incertezze e le difformità comunicative che sono il punto di partenza per determinare sfiducia e discontinuità terapeutica e un conseguente aumento degli eventi avversi^[13]Moudallel S, van den Bemt BJF, Zwikker H, et al. Association of conflicting information from healthcare providers and poor shared decision making with suboptimal adherence in direct oral … Continua a leggere.