Le nuove strategie per il trattamento delle dislipidemie prevedono una implementazione di terapie potenti per ridurre il valore di colesterolo LDL ai target fissati dalle Società Scientifiche, soprattutto nei pazienti in prevenzione secondaria, abbassando contemporaneamente il rischio residuo che proviene dalle altre lipoproteine che contengono apoB. Recenti progressi hanno reso possibile lo sviluppo di nuove terapie biologiche e chimiche per via orale che hanno come target la proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) e la formazione della lipoproteina Lp(a). Sul primo versante, il primo agente orale inibitore di PCSK9 entrato in fase III di sviluppo clinico è MK-0616, un peptide macrociclico che inibisce il legame di PCSK9 al recettore LDL. In uno studio di fase 2b, MK-0616 ha ridotto del 61% il colesterolo LDL a 8 settimane ed è stato ben tollerato dai pazienti. Su queste premesse il farmaco è entrato in un ampio programma clinico chiamato CORALreef che valuterà efficacia e sicurezza in pazienti con ipercolesterolemia (Figura). Lo studio randomizzato versus placeb CORALreef Outcomes (NCT05952856) sta arruolando, da agosto 2023, 2.760 pazienti con ipercolesterolemia, valutando a 1 anno efficacia e sicurezza di MK-0616 (TIMI 77; NCT06008756). Per quanto riguarda la riduzione dei livelli di Lp(a) sono in fase di avanzato sviluppo clinico agenti iniettabili, quali l’oligonucleotide antisense pelacarsen e due siRNA (olpasiran e zerlasiran). Un nuovo agente orale, il muvalaplin, agisce invece rompendo il legame tra apo(a) e apoB100, prevenendo la formazione del ponte disolfuro che le unisce. Studi di fase 1 hanno osservato una riduzione di Lp(a) del 63%–65% entro 24 ore dalla somministrazione del farmaco.
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