P2Y12 Inhibitor Monotherapy or Dual Antiplatelet Therapy After Complex Percutaneous Coronary Interventions

Abstract

Background: It remains unclear whether P2Y12 inhibitor monotherapy preserves ischemic protection, while limiting bleeding risk compared with dual antiplatelet therapy (DAPT) after complex percutaneous coronary intervention (PCI).

Objectives: We sought to assess the effects of P2Y12 inhibitor monotherapy after 1-month to 3-month DAPT vs standard DAPT in relation to PCI complexity.

Methods: We pooled patient-level data from randomized controlled trials comparing P2Y12 inhibitor monotherapy and standard DAPT on centrally adjudicated outcomes after coronary revascularization. Complex PCI was defined as any of 6 criteria: 3 vessels treated, ≥3 stents implanted, ≥3 lesions treated, bifurcation with 2 stents implanted, total stent length >60 mm, or chronic total occlusion. The primary efficacy endpoint was all-cause mortality, myocardial infarction, and stroke. The key safety endpoint was Bleeding Academic Research Consortium (BARC) 3 or 5 bleeding.

Results: Of 22,941 patients undergoing PCI from 5 trials, 4,685 (20.4%) with complex PCI had higher rates of ischemic events. The primary efficacy endpoint was similar between P2Y12 inhibitor monotherapy and DAPT among patients with complex PCI (HR: 0.87; 95% CI:0.64-1.19) and noncomplex PCI (HR: 0.91; 95% CI: 0.76-1.09; Pinteraction = 0.770). The treatment effect was consistent across all the components of the complex PCI definition. Compared with DAPT, P2Y12 inhibitor monotherapy consistently reduced BARC 3 or 5 bleeding in complex PCI (HR: 0.51; 95% CI: 0.31-0.84) and noncomplex PCI patients (HR: 0.49; 95% CI: 0.37-0.64; Pinteraction=0.920).

Conclusions: P2Y12 inhibitor monotherapy after 1-month to 3-month DAPT was associated with similar rates of fatal and ischemic events and lower risk of major bleeding compared with standard DAPT, irrespective of PCI complexity. (PROSPERO [P2Y12 Inhibitor Monotherapy Versus Standard Dual Antiplatelet Therapy After Coronary Revascularization: Individual Patient Data Meta-Analysis of Randomized Trials]; CRD42020176853).

Intervista a Felice Gragnano

Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli; Divisione di Cardiologia Clinica a Direzione Universitaria, AORN “Sant’Anna e San Sebastiano”, Caserta

Dottor Gragnano, ci può indicare i dati principali e i punti di forza del vostro studio?
Il nostro studio è una meta-analisi a livello del paziente che ha valutato la sicurezza e l’efficacia della monoterapia con inibitori del P2Y12 (P2Y12-I) dopo 1-3 mesi di doppia terapia antiaggregante (DAPT), rispetto a una DAPT standard in pazienti sottoposti ad angioplastica (PCI) complessa. Grazie all’intensa collaborazione di un ampio gruppo di ricercatori (Sidney-2 Collaboration), abbiamo raccolto e analizzato i dati individuali dei pazienti inclusi in 5 trial clinici randomizzati contemporanei condotti in Asia, Europa e Nord America. La PCI complessa è stata definita in presenza di almeno uno dei seguenti criteri: 3 vasi trattati, ≥3 stent impiantati, ≥3 lesioni trattate, biforcazione trattata con impianto di 2 stent, lunghezza totale degli stent >60 mm, o trattamento di un’occlusione totale cronica. Dei 22.941 pazienti inclusi nella meta-analisi, circa un quinto (N=4.685) è stato sottoposto a PCI complessa; come atteso, questi pazienti presentavano una più alta incidenza di eventi ischemici, rispetto a quelli sottoposti a PCI non complessa. La monoterapia con P2Y₁₂-I era associata a un rischio di eventi ischemici simile alla DAPT standard, con un effetto consistente nei pazienti con PCI complessa (hazard ratio [HR]: 0.87; 95% CI: 0.64-1.19) e PCI non complessa (HR: 0.91; 95% CI: 0.76- 1.09; p-interazione=0.770). La protezione antiischemica offerta dalla monoterapia con P2Y₁₂-I era indipendente dalla presentazione clinica e dal grado di complessità della procedura (definita dal tipo e dal numero di criteri di PCI complessa). Il rischio di emorragie maggiori risultava dimezzato con la monoterapia con P2Y₁₂-I rispetto alla DAPT standard, e gli eventi clinici avversi netti (NACE) erano ridotti di circa il 25%, con un effetto simile nei pazienti con PCI complessa e non complessa. Questi risultati indicano che sospendere l’ASA dopo 1-3 mesi di DAPT e proseguire con una monoterapia con P2Y12-I è sicuro ed efficace nei pazienti sottoposti a PCI complessa. Molti sono i punti di forza della nostra metaanalisi, tra cui (i) la valutazione dei dati individuali di un’ampia popolazione di >22.000 pazienti, che ha permesso un’analisi più accurata e affidabile rispetto alle precedenti meta-analisi a livello di studio, e (ii) l’inclusione di trial clinici randomizzati che prevedevano un’aggiudicazione indipendente degli eventi clinici, che garantisce elevati standard di qualità nella valutazione degli endpoint ischemici ed emorragici. Queste caratteristiche rendono i risultati del nostro studio robusti dal punto di vista metodologico e rilevanti per la pratica clinica.

I dati sono molto convincenti. Circa la metà degli eventi ha luogo nei primissimi mesi dopo la PCI, quando tutti i pazienti sono in DAPT e proseguire questa strategia terapeutica aumenta solo il rischio di bleeding senza diminuire il rischio trombotico. Pensa che la “short DAPT” seguita da monoterapia con inibitore P2Y₁₂ dovrebbe, quindi, essere la strategia di prima scelta in tutti i pazienti sottoposti a PCI (qualunque sia la indicazione clinica e la complessità della procedura), oppure è un’opzione adatta a una popolazione selezionata?
I risultati di questa meta-analisi suggeriscono che una strategia terapeutica con una DAPT iniziale di 1-3 mesi, seguita da una monoterapia con P2Y12-I potrebbe rappresentare il nuovo regime terapeutico di prima scelta (“standard”) dopo PCI, anche in caso di procedure complesse. È importante sottolineare come questa meta-analisi non si sia concentrata sui pazienti a elevato rischio emorragico. Per questo motivo, una strategia di short DAPT, seguita da una monoterapia con P2Y₁₂-I dovrebbe essere considerata in tutti i pazienti e non riservata a quelli ad alto rischio di sanguinamento (pur potendo prevedere che questo gruppo possa giovarsi maggiormente di tale strategia per la riduzione assoluta del rischio di eventi emorragici). Su tali premesse, è importante considerare che, come spesso accade in medicina, ogni paziente deve essere valutato sulla base del proprio rischio ischemico ed emorragico che tende a modificarsi nel tempo. Pertanto, le nostre scelte terapeutiche devono essere sempre individualizzate in ciascun paziente e rivalutate (ed eventualmente modificate) nel corso del follow-up.

Nella vostra casistica la monoterapia con inibitore P2Y12 è stata condotta sia con ticagrelor che con clopidogrel. È indifferente questa scelta, oppure pensa che possano essere date indicazioni più precise quando preferire l’uno o l’altro farmaco?
Sappiamo che gli inibitori orali del P2Y12 (ticagrelor, prasugrel e clopidogrel) hanno profili di sicurezza ed efficacia differenti. Pertanto, nonostante oggi si parli spesso di monoterapia con P2Y12-I immaginando un “effetto di classe” di tale strategia, è più probabile che l’effetto del trattamento dipenda dal tipo di farmaco antiaggregante utilizzato dopo la sospensione dell’ASA. Se guardiamo ai dati attualmente disponibili in letteratura, una monoterapia con ticagrelor dopo 1-3 mesi di DAPT appare come una strategia in grado prevenire le ricorrenze ischemiche e di ridurre i sanguinamenti in un ampio setting di pazienti sottoposti a PCI, compresi quelli a elevato rischio ischemico. Al contrario, l’utilizzo di una monoterapia con clopidogrel dopo una short DAPT potrebbe essere insufficiente a garantire un’adeguata protezione anti-ischemica nei pazienti con recente sindrome coronarica acuta, come dimostrato dallo STOPDAPT-2 ACS trial. Per prasugrel, le evidenze disponibili sono ancora limitate e non è possibile dare un giudizio conclusivo sulla monoterapia con questo farmaco. A oggi, se l’effetto della monoterapia con P2Y12-I dipenda dal tipo di farmaco con cui si prosegue la terapia antiaggregante dopo la sospensione dell’ASA (ticagrelor, prasugrel o clopidogrel) rimane da chiarire. In questo contesto, stiamo lavorando a una nuova meta-analisi (Sidney-3; PROSPERO: CRD42022347824) con l’obiettivo di rispondere a questa domanda, che è centrale per l’applicazione della monoterapia con P2Y12-I nella pratica clinica.

Quale vantaggio offre la monoterapia con inibitore P2Y12 rispetto alla monoterapia con ASA? E se vi sono tali vantaggi, questa terapia deve estendersi anche oltre il primo anno di follow-up?
L’ASA rappresenta da oltre 3 decenni il paradigma del trattamento dei pazienti con malattia coronarica. Tuttavia, negli ultimi anni, il ruolo dell’ASA come farmaco irrinunciabile nella prevenzione cardiovascolare è stato messo in discussione. È noto, infatti, come un numero rilevante di pazienti in terapia cronica con ASA vada incontro a sanguinamenti maggiori (soprattutto gastrointestinali). Inoltre, i dati a supporto dell’ASA derivano da studi clinici condotti negli anni ’70-80 e non è chiaro se tali risultati rimangano validi e applicabili nella pratica contemporanea che si è arricchita di nuove strategie di prevenzione cardiovascolare. In tale contesto, i risultati di una serie di studi clinici (dal CAPRIE al più recente HOSTEXAM) suggeriscono che la monoterapia con P2Y₁₂-I potrebbe essere superiore all’ASA per la prevenzione delle ricorrenze ischemiche nei pazienti con malattia coronarica. Per valutare in modo comprensivo le evidenze disponibili, abbiamo recentemente condotto una metanalisi a livello del paziente che ha incluso trial clinici randomizzati (PANTHER; PROSPERO: CRD42021290774). Lo studio, presentato al Congresso ESC 2022, ha confrontato l’effetto della monoterapia con P2Y₁₂-I versus ASA in >24,000 pazienti con malattia coronarica. A un follow-up mediano di 1.5 anni, il rischio relativo dell’endpoint primario (un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus) risultava ridotto del 12% nei pazienti trattati con P2Y₁₂-I, con un beneficio guidato da una riduzione di oltre il 20% del rischio di infarto miocardico. Tale beneficio anti-ischemico dei P2Y₁₂-I si accompagnava, inoltre, a una riduzione dei sanguinamenti gastrointestinali e intracranici con importanti implicazioni pratiche. Complessivamente, le attuali evidenze mettono quindi in discussione il ruolo centrale dell’ASA nella prevenzione cardiovascolare secondaria e supportano un possibile cambio di paradigma verso l’utilizzo della monoterapia con P2Y₁₂-I come strategia di prima scelta per il trattamento a lungo termine dei pazienti con malattia coronarica.