PCSK9 Inhibition During the Inflammatory Stage of SARS-CoV-2 Infection

Abstract

Background: The intensity of inflammation during COVID-19 is related to adverse outcomes. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is involved in low-density lipoprotein receptor homeostasis, with potential influence on vascular inflammation and on COVID-19 inflammatory response.

Objectives: The goal of this study was to investigate the impact of PCSK9 inhibition vs placebo on clinical and laboratory outcomes in patients with severe COVID-19.

Methods: In this double-blind, placebocontrolled, multicenter pilot trial, 60 patients hospitalized for severe COVID-19, with groundglass opacity pneumonia and arterial partial oxygen pressure to fraction of inspired oxygen ratio ≤300 mm Hg, were randomized 1:1 to receive a single 140-mg subcutaneous injection of evolocumab or placebo. The primary endpoint was death or need for intubation at 30 days. The main secondary endpoint was change in circulating interleukin (IL)-6 at 7 and 30 days from baseline.

Results: Patients randomized to receive the PCSK9 inhibitor had lower rates of death or need for intubation within 30 days vs placebo (23.3% vs 53.3%, risk difference: –30%; 95% CI: –53.40% to –6.59%). Serum IL-6 across time was lower with the PCSK9 inhibitor than with placebo (30-day decline: –56% vs –21%). Patients with baseline IL-6 above the median had lower mortality with PCSK9 inhibition vs placebo (risk difference: –37.50%; 95% CI:–68.20% to –6.70%).

Conclusions: PCSK9 inhibition compared with placebo reduced the primary endpoint of death or need for intubation and IL-6 levels in severe COVID-19. Patients with more intense inflammation at randomization had better survival with PCSK9 inhibition vs placebo, indicating that inflammatory intensity may drive therapeutic benefits. (Impact of PCSK9 Inhibition on Clinical Outcome in Patients During the Inflammatory Stage of the COVID-19 [IMPACT-SIRIO 5].

Intervista a Eliano Pio Navarese

Professor Navarese, quali sono i punti salienti del vostro studio?
Questo è uno studio randomizzato in doppio cieco che ha dimostrato come farmaci che riducono il colesterolo in modo intensivo, gli inibitori del PCSK9, siano in grado di portare a una riduzione dello stato infiammatorio e, quindi, di eventi avversi come morte o intubazione (endpoint primario) nei pazienti con COVID severo, con effetto potenzialmente indipendente dal colesterolo LDL, e perfino la morte, particolarmente quando vi è un elevato grado di infiammazione basale.

Qual è il razionale alla base dell’utilizzo degli inibitori di PCSK9 nelle forme severe di Covid?
Questa è una domanda importante. Il PCSK9 è un enzima che si è visto non solo influenzare il metabolismo del colesterolo LDL ma anche pathways infiammatori come NF-kB agendo come trigger dell’infiammazione. Il COVID dopo l’iniziale attecchimento e replicazione virale diventa una malattia infiammatoria.

Dall’analisi dei vostri dati sembrerebbe che l’azione favorevole di evolocumab (sia clinica che nella riduzione dei valori di interleuchina-6) si esplichi a partire da circa una settimana dopo la somministrazione del farmaco. Alla luce della vostra esperienza, quali sono i pazienti Covid che possono beneficiare di questo trattamento?
Sono i pazienti con COVID severo ed elevato grado di infiammazione espresso proprio dall’IL-6 che gioca un ruolo determinante in questa e in altre malattie e polmonite radiologicamente dimostrata.

Interessante il diverso comportamento di colesterolo LDL nei due gruppi, con una prevedibile riduzione nel gruppo randomizzato a evolocumab (anche se più attenuata rispetto a quanto ci si attenderebbe) mentre vi è un deciso rialzo (+45%) nel gruppo placebo. Ce ne spiega il motivo?
La più attenuata riduzione del colesterolo LDL e il deciso rialzo invece nel placebo potrebbero indicare gli effetti dell’evoluzione tempo-dipendente dell’infezione virale superata la fase acuta del COVID sul colesterolo LDL, super-imposti agli effetti di riduzione del colesterolo medesimo nel braccio PCSK9 inibitore a opera del farmaco.