Pretrattamento con inibitori del recettore piastrinico p2y12 nelle sindromi coronariche acute nste-acs: i dati di un registro statunitense.

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

Il pretrattamento con inibitori del recettore piastrinico P2Y12 (P2Y12inh.) è stato a lungo praticato e raccomandato dalle Linee Guida delle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento persistente del tratto ST (NSTE-ACS): era questa la strategia utilizzata nello studio PLATO(Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045–1057. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0904327.)) per ridurre gli eventi ischemici precoci soprattutto connessi alla eventuale procedura di PCI (cui è sottoposta la maggioranza dei pazienti). Tuttavia, una doppia antiaggregazione (DAPT) immediata può aumentare il rischio emorragico: lo studio ISAR REACT 5 è stato considerato, più che un confronto di efficacia tra due potenti P2Y12inh. un raffronto tra strategie, risultando vincitrice quella che non prevedeva il pretrattamento^[1]Schüpke S, Neumann FJ, Menichelli M, et al. Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2019;381:1524–1534. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908973.. Inoltre, lo studio DUBIUS, che ha confrontato il pretrattamento versus una DAPT differita al momento della PCI è stato interrotto per futilità, non essendo evidente alcuna differenza tra le due strategie^[2]Tarantini G, Mojoli M, Varbella F, et al. Timing of oral P2Y(12) inhibitor administration in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol 2020;76:2450–2459. … Continua a leggere Di conseguenza le Linee Guida ESC hanno cambiato una raccomandazione di classe I in una raccomandazione di classe III^[3]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023;44:3720–826. … Continua a leggere. Tuttavia, una survey compiuta intervistando cardiologi europei nel 2022 ha mostrato come il pretrattamento sia ancora praticato in circa la metà dei pazienti ricoverati per NSTE-ACS^[4]Angiolillo DJ, Erlinge D, Ferreiro JL, et al. European practice patterns for antiplatelet management in NSTE-ACS patients: results from the Real world ADoption survey focus on Acute antiplatelet … Continua a leggere. Quale sia invece il comportamento dei centri statunitensi in proposito non è noto.

Lo studio in esame

Nel registro National Cardiovascular Data Registry Chest Pain-Myocardial Infarction (MI) 267.257 pazienti ricoverati per NSTE-ACS hanno eseguito una coronarografia precoce (entro 24 ore dall’ingresso) tra gennaio 2013 e marzo 2023 con lo scopo di verificare negli anni il trend del pretrattamento con P2Y12inh. e l’outcome dei pazienti. L’utilizzo del pretrattamento con P2Y12inh. è diminuito dal 24.8% nel primo quarto del 2013 al 12.4% nel primo quarto 2023. Clopidogrel, il farmaco più ampiamente utilizzato per il pretrattamento nell’intero periodo, è stato utilizzato dal 22.6% nel primo quarto del 2013 al 6.8% nel primo quarto del 2023 (vedi Figura). Nessuno studio tra quelli citati in bibliografia^[5]Schüpke S, Neumann FJ, Menichelli M, et al. Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. N EnglJ Med 2019;381:1524–1534. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908973.; Byrne RA, … Continua a leggere ha prodotto uno shift significativo nell’utilizzo del pretrattamento, anche se la pendenza della curva ha subito un lieve incremento in corrispondenza della pubblicazione delle Linee Guida ESC^[6]Tarantini G, Mojoli M, Varbella F, et al. Timing of oral P2Y(12) inhibitor administration in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol 2020;76:2450–2459. … Continua a leggere e dello studio DUBIUS^[7]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, et al. 2023 ESC Guidelines for the management o acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023;44:3720–826. … Continua a leggere. Nella coorte più recente (2019-2023) comprendente 110.148 pazienti (età media 63.9 anni, 33.0% donne, 93% NSTEMI, 37% giunti nel weekend) solo il 15.9% ha ricevuto il pretrattamento (così distribuito: clopidogrel 52%, ticagrelor 45%, prasugrel 3%). Non vi erano differenze cliniche o angiografiche tra pazienti pre-trattati o non pre-trattati, anche se questi ultimi andavano più frequentemente incontro a bypass aortocoronarico (10.2% versus 6.6%). Si è osservata una ampia variabilità, anche geografica, nell’utilizzo del pretrattamento: applicando un modello di regressione gerarchica (calcolando un odds ratio mediano -MOR- che indica la probabilità di ricevere il pretrattamento per pazienti con analoghe caratteristiche cliniche, per cui un valore = 0 indica nessuna variabilità mentre valori crescenti di OR indicano una progressiva variabilità) si è osservato che 2 pazienti clinicamente simili avevano una differenza di oltre 3 volte delle probabilità di trattamento a seconda dell’operatore (MOR: 3.74 [95% CI: 3.57-3.91]) o dell’istituto in cui venivano ricoverati (MOR 3.63 [95% CI: 3.51-3.74]). Non è stata osservata alcuna differenza di outcome intraospedaliero tra le due strategie, sia per la mortalità per ogni causa (1.5% vs 1.7%; P=0.07), che MI ricorrente (0.6% vs 0.6%; P=0.98), o bleeding maggiore (2.7% vs 2.8%; P=0.98). Nei pazienti sottoposti a bypass aorto-coronarico, il pretrattamento aumentava la durata della degenza (11.2 +- 5.1 giorni vs 9.8 +- 5.0 giorni; P<0.01). 

Take home message

In questo registro statunitense si è osservata una significativa variabilità nel pretrattamento con P2Y12inh. dei pazienti con NSTE-ACS. Non sono emersi vantaggi nell’utilizzo di questa strategia, anzi si è associata a una tendenza ad aumentare la durata dei ricoveri. È auspicabile una maggiore standardizzazione nel trattamento di questi pazienti.

Interpretazione dei dati

Il tema del pre-trattamento con inibitore di P2Y12 è stato per alcuni anni uno dei più dibattuti nella comunità scientifica cardiologica. La sua introduzione era avvenuta già con lo studio CURE^[8]The Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial Investigators. Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment … Continua a leggere che aveva mostrato una riduzione precoce degli eventi ischemici utilizzando la doppia terapia antiaggregante (DAPT) rispetto alla sola ASA nei pazienti NSTE-ACS, nonostante clopidogrel mostrasse una certa iniziale latenza d’azione. Lo studio PLATO^[9]Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045–1057. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0904327. aveva utilizzato questa strategia per la DAPT con ticagrelor al contrario del TRITONTIMI 38, che aveva invece studiato l’efficacia e la sicurezza di prasugrel solo ad anatomia nota dopo coronarografia^[10]De Servi S, Goedicke J, Schirmer A, Widimsky P. Clinical outcomes for prasugrel versus clopidogrel in patients with unstable angina or non-ST-elevation myocardial infarction: an analysis from the … Continua a leggere.  Poichè il pre-trattamento sembrava la strategia vincente, esso fu testato in associazione alla somministrazione di prasugrel nello studio ACCOAST, ma con l’effetto di non fornire alcun vantaggio a fronte di un incremento del bleeding(8). Anzichè porre in discussione il pre-trattamento, gli estensori delle Linee Guida interpretarono questi risultati negativi, non come conseguenza dell’utilizzo precoce di inibitori potenti del recettore P2Y12 (effetto di classe), ma come un insuccesso specifico della molecola (prasugrel). Solo con gli studi ISARREACT-5(2) e DUBIUS^[11]Tarantini G, Mojoli M, Varbella F, et al. Timing of oral P2Y(12) inhibitor administration in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol 2020;76:2450–2459. … Continua a leggere il pretrattamento ha subito un drastico “downgrade” nelle Linee Guida più recenti^[12]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023;44:3720–826. … Continua a leggere. I dati dell’analisi del registro National Cardiovascular Data Registry Chest Pain-Myocardial Infarction mostrano una netta riduzione del pre-trattamento nei pazienti NSTEACS negli Stati Uniti (12.4% nell’ultimo periodo osservato, il primo quarto del 2023). Si tenga presente che le Linee Guida nord-americane del 2022 non hanno dato raccomandazioni specifiche al riguardo, al contrario di quelle europee^[13]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023;44:3720–826. … Continua a leggere che sono invece più rigide nel controindicare il pre-trattamento (classe III, livello di evidenza A).  Stupiscono quindi i risultati di una survey^[14]Angiolillo DJ, Erlinge D, Ferreiro JL, et al. European practice patterns for antiplatelet management in NSTE-ACS patients: results from the Real world ADoption survey focus on Acute antiplatelet … Continua a leggere effettuata intervistando 1.154 cardiologi di 15 paesi europei (67 italiani, per lo più interventisti). Globalmente, il 55% degli intervistati lo utilizzerebbe ancora in oltre il 50% delle PCI nei pazienti NSTE-ACS; i più osservanti delle Linee Guida sarebbero i cardiologi italiani, anche se un quarto degli intervistati ha dichiarato di praticarlo ancora in oltre il 50% delle procedure^[15]Angiolillo DJ, Erlinge D, Ferreiro JL, et al. European practice patterns for antiplatelet management in NSTE-ACS patients: results from the Real world ADoption survey focus on Acute antiplatelet … Continua a leggere. L’analisi del registro statunitense evidenzia la necessità di uniformare i comportamenti terapeutici in base ai dati della letteratura. Non esistono prove recenti a supporto del pretrattamento, anzi le evidenze mostrano la necessità di abbandonare tale pratica. Il registro nordamericano ha rilevato che nei pazienti pretrattati il ricorso al bypass aortocoronarico è meno frequente, favorendo così l’avviamento del paziente verso una rivascolarizzazione probabilmente non ottimale e che la scelta potrebbe tenere conto della necessaria attesa per l’intervento chirurgico e quindi di una degenza più prolungata. Inoltre, non va dimenticato che una diagnosi iniziale di NSTE-ACS è confermata solo in circa due terzi dei casi e l’inizio precoce di una DAPT potrebbe porre a rischio pazienti in cui un’altra diagnosi (ad esempio una dissezione aortica) viene invece definitivamente posta.