Quale inibitore del P2Y12 associare ad ASA nei pazienti con coronaropatia stabile trattati con angioplastica coronarica?

Inquadramento

L’infarto periprocedurale è una non rara complicanza degli interventi di angioplastica coronarica (PCI) in pazienti con coronaropatia stabile. Nello studio ISCHEMIA gli infarti periprocedurali hanno avuto un peso rilevante, se non decisivo, nel computo degli eventi a carico della strategia interventistica in confronto a quella conservativa. I pazienti sottoposti a PCI elettiva ricevono, generalmente, una terapia antipiastrinica che include clopidogrel come inibitore del recettore piastrinico P2Y12 in associazione ad ASA. Tuttavia, una più potente antiaggregazione piastrinica (ad esempio utilizzando ticagrelor anzichè clopidogrel) durante, e dopo PCI, potrebbe permettere di ridurre l’incidenza di questa complicanza.

Lo studio in esame

Lo studio ALPHEUS (sovvenzionato in parte da AstraZeneca) randomizzato, in aperto, condotto in 49 centri francesi e della Repubblica Ceca ha confrontato clopidogrel (300/600 mg dose di carico seguito da 75 mg dose di mantenimento per un mese) con ticagrelor (180 mg dose di carico seguito da 90 mg x 2/die dose di mantenimento per un mese) in 1.910 pazienti sottoposti a PCI elettiva (età media 66 anni). Il farmaco veniva somministrato ad una mediana di 1.7 ore prima della procedura di PCI. L’endpoint primario era rappresentato dall’infarto miocardico periprocedurale (secondo la terza definizione universale) o da un maggior “myocardial injury” (incremento di troponina superiore a 5 volte il limite superiore di riferimento). Nonostante i pazienti randomizzati a ticagrelor mostrassero una maggiore inibizione piastrinica rispetto a clopidogrel, nessuna differenza veniva riscontrata tra i due gruppi per quanto riguarda l’endpoint primario a 48 ore o per altri eventi ischemici a 30 giorni (Tabella). Vi era, invece, un significativo aumento di bleeding minori (scala BARC 1,2) a svantaggio di ticagrelor.

Take home message

Nei coronaropatici stabili sottoposti a PCI elettiva nessuna differenza è stata osservata per eventi ischemici (infarto periprocedurale e/o incrementi di troponina) pre-medicando i pazienti con ticagrelor o clopidogrel. Quest’ultimo farmaco rimane l’inibitore del P2Y12 di riferimento in associazione all’ASA per procedure di PCI in pazienti stabili.

Commento

Nonostante lo studio (in aperto) fosse stato disegnato e condotto per favorire ticagrelor, (solo due terzi dei pazienti randomizzati a clopidogrel riceveva una loading dose di 600 mg del farmaco; la PCI veniva effettuata a una mediana di tempo dalla dose di carico troppo breve per avere un’azione piena di clopidogrel; la somministrazione “crushed” dei farmaci, e quindi una più rapida azione, risultava significativamente maggiore per il ticagrelor; il rischio emorragico, calcolato con la scala PARIS, era significativamente inferiore per i pazienti randomizzati a ticagrelor – dato verosimilmente casuale ma di chiaro vantaggio -; l’endpoint utilizzato includeva la “myocardial injury” (dato di assoluta nullità clinica, ma che avrebbe favorito il farmaco con maggiore rapidità di azione); il risultato è sorprendente: nessuna differenza osservata tra i due farmaci. Non si può neppure obiettare che la casistica fosse a rischio molto basso (due terzi dei pazienti aveva almeno tre fattori di rischio clinico o procedurale e una analoga percentuale aveva una malattia coronarica multivasale). Piuttosto c’è da domandarsi se l’infarto periprocedurale non dipenda più da complicanze meccaniche della PCI (occlusione di ramo collaterale, dissezioni) eventi per i quali l’antiaggregazione non è sufficiente a evitare il danno miocardico, pur (forse) limitandone l’estensione^[1]Park DW, Kim YH, Yun SC, et al. Impact of the angiographic mechanisms underlying periprocedural myocardial infarction after drug-eluting stent implantation. Am J Cardiol 2014; 113: 1105–10..

L’opinione di Gabriele Crimi

Divisione di Cardiologia Interventistica, Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Ospedale San Martino, Genova

Gli inibitori piastrinici potenti del recettore P2Y12 ticagrelor e prasugrel hanno dimostrato che una maggiore inibizione piastrinica si traduce in una minore incidenza di eventi cardiovascolari maggiori negli studi di fase III. Tuttavia, il nesso di causalità tra inibizione piastrinica potente e outcome clinico non è altrettanto dimostrato nei pazienti stabili sottoposti a PCI. Il trial ALPHEUS ha il merito di espandere le evidenze scientifiche in questo ambito. La coorte arruolata nel trial è rappresentativa di una popolazione di pazienti con coronaropatia stabile a rischio intermedio- alto; infatti, sebbene una sola caratteristica di “alto rischio” fosse richiesta per l’arruolamento, circa 2/3 dei pazienti ne presentava almeno 3, con un’età media di 66 anni e più del 35% di prevalenza sia di diabete mellito che di pregresso stenting coronarico. Gli investigatori non hanno raggiunto l’ipotesi di superiorità per l’endpoint primario di infarto peri-procedurale che si è verificato nel 35% dei pazienti randomizzati a ticagrelor, rispetto al 36% dei pazienti randomizzati a clopidogrel. Interessante notare che infarto tipo 4b (trombosi di stent) a 30 giorni si è verificato in 6 pazienti che hanno ricevuto ticagrelor e in 3 pazienti che hanno ricevuto clopidogrel. Questo risultato, sia pur senza raggiungere la significatività statistica, conforta nella lettura generale del trial a favore del trattamento standard of care. Tra gli endpoint di sicurezza, pur non essendo evidente una differenza tra i due bracci nei sanguinamenti maggiori, né in acuto né a 30 giorni, si rileva un incremento statisticamente significativo del tasso dei sanguinamenti minori (BARC 1 – 2) a 30 giorni nei pazienti randomizzati a ticagrelor. Lo studio ALPHEUS si presta ad alcune considerazioni riguardo l’utilizzo di endpoint surrogati nei clinical trials che, pur rendendo la conduzione più veloce, efficiente e meno costosa, può portare a interpretazioni poco chiare o, talvolta, fuorvianti. Un esempio storico è quello dello studio CAST in cui la flecainide pur riducendo il burden di extrasistolia ventricolare, incrementò in maniera significativa la mortalità globale di cui era considerato un proxy. Patel et al.^[2]Patel RB, Vaduganathan M, Samman-Tahhan A, et al. Trends in Utilization of Surrogate Endpoints in Contemporary Cardiovascular Clinical Trials. Am J Cardiol. 2016 Jun 1;117(11):1845-50. doi: … Continua a leggere dimostrano che gli studi condotti con endpoint surrogati, rappresentino stabilmente un terzo dei trial con un tasso costante di positività. A fronte di ciò, il tasso di positività degli studi condotti con endpoint clinici è invece costantemente sceso dal 66.1% (anni 2001-03) al 47.2% (anni 2010-12). Nello studio ALPHEUS si dimostra, ancora una volta, che ticagrelor ha una maggiore e più efficace inibizione piastrinica rispetto a clopidogrel. I dati del sotto-studio di farmacodinamica Bio-ALPHEUS, confermano i risultati dello studio STEEL-PCI^[3]Orme RC, Parker WAE, Thomas MR, et al. Study of Two Dose Regimens of Ticagrelor Compared with Clopidogrel in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention for Stable Coronary Artery Disease … Continua a leggere, in cui una maggiore inibizione piastrinica veniva dimostrata sia con ticagrelor 90 mg che 60 mg, rispetto a clopidogrel. Tali effetti nei pazienti che ricevono ticagrelor rispetto a clopidogrel sono ulteriormente confermati da un lieve, ma significativo, incremento di eventi emorragici minori a 30 giorni di follow-up. Tuttavia, questo non si traduce in una riduzione degli eventi infartuali periprocedurali, nè tantomeno degli eventi cardiovascolari maggiori come è dimostrato nelle sindromi coronariche acute. Pertanto, i risultati dello studio ALPHEUS confermano che il clopidogrel sia il farmaco antipiastrinico di prima scelta in associazione all’ASA nei pazienti stabili sottoposti a PCI.