Quale terapia antipiastrinica per i pazienti con sindrome coronarica acuta ad alto rischio ischemico ed emorragico?

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

La durata ottimale di una doppia terapia antiaggregante (DAPT) dopo una sindrome coronarica acuta (ACS) è tuttora oggetto di ampie discussioni. Mentre le Linee Guida ribadiscono che  la  DAPT  debba  essere proseguita per 12 mesi^[1]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44:3720-3826. doi:10.1093/eurheartj/ehad191, sempre più evidenze sono a favore di una riduzione della DAPT a 1-3 mesi dopo l’evento acuto per minimizzare le complicanze emorragiche^[2]Kuno T, Watanabe A, Shoji S, et al. Short-term DAPT and DAPT de-escalation strategies for patients with acute coronary syndromes: a systematic review and network meta-analysis. Circ … Continua a leggere. Tuttavia, quando queste strategie  di  “short  DAPT”  hanno utilizzato precocemente clopidogrel in mono- terapia, si è osservato un incremento degli eventi  ischemici^[3]Watanabe H, Morimoto T, Natsuaki M, et al. STOPDAPT-2 ACS Investigators. Comparison of clopidogrel monotherapy after 1 to 2 months of dual antiplatelet therapy with 12 months of dual … Continua a leggere. Inoltre, le  Linee  Guida contemplano che la durata della DAPT possa essere prolungata oltre l’anno dopo ACS, associando ASA e clopidogrel, in presenza di un elevato rischio ischemico^[4]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44:3720-3826. doi:10.1093/eurheartj/ehad191. È noto, peraltro, che le variabili associate a un alto rischio ischemico sono anche correlate con un alto rischio emorragico: come dobbiamo comportarci quindi in tali casi? È possibile che una monoterapia con clopidogrel offra un’efficacia paragonabile alla DAPT prolungata, riducendo al contempo il maggior rischio emorragico associato a quest’ultima?

Lo studio in esame

Condotto in 101 centri della Cina, lo studio randomizzato e controllato con placebo ha arruolato 7.758 pazienti (età media 64.8 [9.0] anni; 59% maschi) che, tra il febbraio 2018 e il Dicembre 2020, avevano completato 9-12 mesi di DAPT dopo un evento ACS (nel 54% angina instabile, 21% STEMI, 25% NSTEMI) e non avevano avuto nuovi eventi nei 6 mesi precedenti l’arruolamento. I pazienti dovevano avere almeno un fattore di rischio ischemico ed emorragico. Sono stati arruolati:

• pazienti con età =>75 anni (l’età rappresenta un fattore di rischio emorragico, pregressa ACS fattore di rischio ischemico; 
• pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni con un criterio aggiuntivo di rischio ischemico o emorragico, vedi Tabella 1.
• pazienti di età <65 anni con un altro fattore di rischio ischemico o emorragico.

Di conseguenza oltre il 50% dei pazienti (52%) era diabetico, il 15% aveva avuto uno stroke ischemico, mentre il PRECISE DAPT score mediano era 15 (9-22). I pazienti sono stati randomizzati a ulteriori 9 mesi di DAPT (ASA + clopidogrel, n= 3.885) oppure a clopidogrel associato a placebo (n=3.873). L’endpoint primario, rappresentato dal bleeding BARC 2,3,5 si è verificato nel 2.5% dei pazienti assegnati a clopidogrel + placebo versus 3.3% di quelli assegnati a DAPT (hazard ratio [HR], 0.75; 95%CI, 0.57-0.97; differenza, −0.8%; 95%CI, −1.6%to −0.1%; P=.03) invece l’endpoint  secondario  “chiave”  (MACCE= composito di morte per ogni causa, infarto miocardico, stroke o rivascolarizzazione su base clinica) si è verificato nel 2.6% del gruppo clopidogrel più placebo versus 3.5% nel gruppo DAPT (HR, 0.74; 95%CI, 0.57-0.96; differenza, −0.9%; 95%CI,−1.7%to −0.1%; P <.001 per non-inferiorità; P =.02 al test di superiorità). I risultati ottenuti per le singole componenti di MACCE e  per  il  bleeding  maggiore (BARC 3,5) sono specificate nella Tabella 2.

Take home message

Nei pazienti ACS a rischio emorragico e ischemico che abbiano completato un periodo di DAPT di 9-12 mesi, la mono-somministrazione di clopidogrel, rispetto alla continuazione della DAPT, ha ridotto nei 9 mesi successivi gli eventi di bleeding, senza aumentare gli eventi di tipo ischemico.

Interpretazione dei dati

Lo studio è interessante in quanto dimostra come, in una popolazione sia a rischio ischemico che emorragico elevato, la prosecuzione di DAPT oltre i 9/12 mesi canonici raccomandati dalle Linee Guida come “default strategy” nei pazienti ACS non comporti alcun beneficio, anzi appare inferiore sia in termini di endpoint emorragici che ischemici rispetto a una monoterapia con clopidogrel. Benchè il trial sia molto ampio, controllato con placebo e abbia selezionato i pazienti in base a criteri specifici di rischio (vedi Tabella 1), alcuni aspetti necessitano di una puntualizzazione. Se appare lodevole la caratterizzazione della popolazione arruolata, è tuttavia innegabile che i criteri utilizzati fossero molto ampi, soprattutto quelli di rischio ischemico (ben 11 elencati nella Tabella) essendo sufficiente uno di essi (o al massimo due nei pazienti con età <65 anni) per essere inclusi nel trial. La popolazione anziana (età ≥75 anni) che per definizione veniva considerata “bi-risk”, rappresentava solo il 13% dell’intera casistica. Non stupisce quindi che gli eventi siano stati poco numerosi durante lo studio, complice anche un follow-up di soli 9 mesi, che appare decisamente limitato per poter apprezzare differenze clinicamente significative tra i due tipi di trattamento. Il minor numero di complicanze emorragiche nel gruppo clopidogrel più placebo rispetto alla DAPT (clopidogrel e ASA) era peraltro atteso e le differenze osservate riguarda- vano soprattutto i bleeding minori (BARC 2) mentre i bleeding maggiori non sono risultati significativamente differenti. Inoltre, l’endpoint primario è risultato decisamente inferiore (2% e 3% nei due gruppi) rispetto a quello atteso (4 e 6% rispettivamente). Sorprende invece il minor numero di eventi ischemici tra i pazienti in clopidogrel + placebo rispetto alla DAPT, un risultato a prima vista controintuitivo, in quanto il razionale di una DAPT prolungata è proprio quello di ridurre tale tipologia di eventi. Questi risultati sembrano in contrasto con quelli osservati nello STOPDAPT-2 ACS(2),anche se i periodi di arruolamento nei due studi sono stati temporalmente diversi. Il dato appare intrigante e andrebbe riconfermato in successivi trial dedicati alla terapia a lungo termine di prevenzione secondaria post-ACS. È verisimile che una maggior incidenza di complicanze emorragiche, anche minori, comporti sospensioni della terapia antiaggregante, esponendo il paziente anche a un maggior rischio di eventi ischemici.

Editoriale: Doppio rischio, singola terapia: l’ascesa di clopidogrel come trattamento a lungo termine dopo PCI

• A cura di: Antonio Landi, Istituto Cardiocentro Ticino, Ente Ospedaliero Cantonale (EOC); Facoltà di Scienze Biomediche, Università della Svizzera Italiana (USI) Svizzera

La duplice terapia antiaggregante piastrinica (DAPT) rappresenta il pilastro del trattamento farmacologico nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea (PCI) al fine di mitigare il rischio di recidive ischemiche^[5]Valgimigli M., Aboyans V., Angiolillo D., et al. Antithrombotic treatment strategies in patients with established coronary atherosclerotic disease. Eur Hear J – Cardiovasc Pharmacother … Continua a leggere. Le attuali Linee Guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) raccomandano una durata di 12 mesi della DAPT come approccio di default nei pazienti con ACS che non presentino un elevato rischio di sanguinamento (HBR) con una classe di raccomandazione I (livello di evidenza A)^[6] Byrne RA., Rossello X., Coughlan JJ., et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes: Developed by the task force on the management of acute coronary syndromes of the … Continua a leggere. I pazienti con ACS e/o sottoposti a PCI complessa presentano un rischio più elevato di eventi ischemici e possono avere un beneficio netto dal prolungamento della DAPT (≥ 12 mesi) rispetto a durate più brevi (ad esempio, 3 o 6 mesi). Tuttavia, una meta-analisi che ha incluso 14.963 pazienti da 8 studi clinici randomizzati su diverse durate della DAPT ha dimostrato che la DAPT prolungata si associa a un beneficio ischemico solo nei pazienti che non sono HBR, ma non in quelli che soddisfano i criteri HBR ^[7]Costa F, Van Klaveren D, Feres F, et al. Dual Antiplatelet Therapy Duration Based on Ischemic and Bleeding Risks After Coronary Stenting. J Am Coll Cardiol 2019;73(7):741–54. … Continua a leggere. Pertanto, la durata ottimale della DAPT e il successivo tipo di singola terapia antiaggregante piastrinica (SAPT) rimangono ancora un enigma clinico nei pazienti con ACS che sono contemporaneamente ad alto rischio ischemico ed emorragico (cosiddetti pazienti “bi-risk”). Recentemente, nella rivista JAMA Cardiology, Li et al. hanno riportato i risultati dello studio in doppio cieco, controllato con placebo “Optimal antiPlatelet Therapy for high Bleeding and Ischemic RISK patients” (OPT-BIRISK)^[8] Li Y., Li J., Wang, Bin et al. Extended Clopidogrel 1 Monotherapy Versus DAPT in Patients with Acute Coronary Syndromes at High Ischemic and Bleeding Risk: The randomized OPT-BIRISK … Continua a leggere. Gli Autori hanno randomizzato 7.758 pazienti con ACS “bi-risk” trattati con DAPT per 9-12 mesi (in assenza di eventi avversi per almeno 6 mesi) a clopidogrel più placebo versus un prolungamento della DAPT con ASA e clopidogrel per ulteriori 9 mesi. Gli Autori hanno utilizzato definizioni studio-specifiche per identificare i pazienti ad alto rischio di sanguinamento e di eventi ischemici con criteri di inclusione basati sull’età. In breve, sono stati inclusi nello studio i pazienti di età ≥75 anni (indipendentemente dai criteri di rischio emorragico o ischemico), i soggetti di età compresa tra 65 e 75 anni con almeno uno dei criteri di rischio emorragico o ischemico e quelli di età inferiore a 65 anni con almeno un criterio HBR e un criterio di rischio ischemico elevato. I criteri HBR includevano i seguenti: sesso femminile, anemia, precedente ictus ischemico o emorragico, diabete mellito (DM) in trattamento farmacologico e malattia renale cronica (CKD). I criteri qualificanti di elevato rischio ischemico includevano caratteristiche procedurali e cliniche. È importante sottolineare che i pazienti in trattamento anticoagulante orale (OAC) sono stati esclusi dallo studio. Analizzando le caratteristiche di base della popolazione, l’età media è stata di 65 anni, il 40% dei pazienti erano donne e più della metà della popolazione dello studio aveva presentato angina instabile. L’endpoint primario dello studio era costituito da sanguinamento di tipo 2, 3 o 5 secondo la scala Bleeding Academic Research Consortium (BARC) a 9 mesi dalla randomizzazione. Gli eventi avversi cardiaci o cerebrali maggiori (MACCE, endpoint composito di morte per tutte le cause, infarto miocardico [MI], ictus o rivascolarizzazione coronarica) e gli eventi clinici avversi netti (NACE, l’endpoint composito di sanguinamento BARC tipo 2, 3 o 5 e MACCE) costituivano endpoint secondari principali. L’endpoint primario è stato valutato mediante test di superiorità, mentre l’endpoint composito MACCE mediante test sequenziali di non inferiorità e superiorità. Dopo 9-12 mesi di DAPT, il sanguinamento BARC di tipo 2, 3 o 5 si è verificato in 95 (2.5%) e 127 (3.3%) pazienti randomizzati rispettivamente a clopidogrel più placebo e clopidogrel più ASA (hazard ratio [HR], 0.75; intervallo di confidenza al 95% [95% CI], 0.57-0.97; P=0.03). Questa differenza è stata principalmente determinata da una minor incidenza di sanguinamento BARC di tipo 2 nel gruppo clopidogrel più placebo (1.9%) rispetto al gruppo clopidogrel più ASA (2.6%). L’endpoint composito MACCE si è verificato in 101 pazienti (2.6%) nel gruppo clopidogrel più placebo e in 136 pazienti (3.5%) nel gruppo clopidogrel più ASA (HR, 0.74; 95% CI: 0.57-0.96; P per non inferiorità <0.0001; P per superiorità = 0.02), principalmente a causa di un ridotto rischio di MI con clopidogrel in monoterapia (HR, 0.59; 95% CI: 0.32-1.10; P=0.10). Inoltre, l’incidenza di NACE è risultata significativamente ridotta con clopidogrel in monoterapia rispetto alla DAPT con ASA e clopidogrel (HR, 0.74; 95% CI, 0.62- 0.90; P=0.002). Altri endpoint secondari non differivano significativamente tra i due gruppi e i risultati complessivi dello studio sono rimasti coerenti anche nell’analisi “per protocol”. In sintesi, questo studio mostra un beneficio in termini di sanguinamento ed eventi ischemici e nessun segnale di “harm” con clopidogrel in monoterapia rispetto alla DAPT. Tuttavia, alcuni aspetti dello studio OPT-BIRISK sono meritevoli di una discussione approfondita. Evidenze crescenti in letteratura hanno dimostrato che nei pazienti ACS non-HBR, il prolungamento della DAPT fornisce una maggiore protezione dagli eventi ischemici a costo, tuttavia, di un incrementato rischio emorragico^[9]Costa F, Van Klaveren D, Feres F, et al. Dual Antiplatelet Therapy Duration Based on Ischemic and Bleeding Risks After Coronary Stenting. J Am Coll Cardiol 2019;73(7):741–54. … Continua a leggere. Al contrario, nei pazienti HBR, inclusi quelli con concomitante elevato rischio ischemico, il prolungamento della DAPT non fornisce una protezione ischemica incrementale, ma rimane associata a un elevato rischio emorragico rispetto alla SAPT^[10]Costa F, Van Klaveren D, Feres F, et al. Dual Antiplatelet Therapy Duration Based on Ischemic and Bleeding Risks After Coronary Stenting. J Am Coll Cardiol 2019;73(7):741–54. … Continua a leggere. I risultati di questo studio confermano ulteriormente questi dati mostrando che la durata della DAPT dovrebbe essere abbreviata nei pazienti HBR, indipendentemente dalla concomitante presenza di un elevato rischio ischemico. La monoterapia con inibitore del recettore P2Y₁₂ dovrebbe essere preferita all’ASA quando sospesa la DAPT. In una recente meta-analisi, la monoterapia con ticagrelor dopo 1-3 mesi di DAPT è risultata associata a una protezione ischemica simile con un vantaggio in termini di sanguinamento rispetto alla terapia standard, indipendentemente dalla presenza o meno di HBR^[11]Valgimigli M., Gragnano F., Branca M., et al. Ticagrelor or Clopidogrel Monotherapy vs Dual Antiplatelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention: A Systematic Review and Patient-Level … Continua a leggere. Un altro importate elemento da sottolineare nell’interpretazione dello studio OPT-BIRISK è la definizione di HBR che è differente rispetto alle definizioni attualmente raccomandate dalle Linee Guida come lo score PRECISE DAPT^[12]Costa F., van Klaveren D., James S., et al. Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy … Continua a leggere e la classificazione ARC-HBR^[13]Urban P., Mehran R., Colleran R., et al. Defining High Bleeding Risk in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Circulation 2019;140(3):240–61. … Continua a leggere. Tra i vari criteri HBR utilizzati nell’OPT-BIRISK spicca il sesso femminile. Tuttavia, l’impatto del sesso sul rischio di sanguinamento rimane un argomento controverso, in quanto alcuni studi hanno dimostrato che il sesso femminile aumenta il rischio di sanguinamento, mentre altri studi non hanno dimostrato questa associazione. In una recente sotto-analisi pre-specificata dello studio MASTER DAPT, che ha incluso 4.579 pazienti HBR, non abbiamo documentato differenze significative in termini di NACE, MACCE e sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante tra uomini e donne^[14]Landi A., Alasnag M., Heg D., et al. Abbreviated or Standard Dual Antiplatelet Therapy by Sex in Patients at High Bleeding Risk: A Prespecified Secondary Analysis of a Randomized Clinical … Continua a leggere. Nel trial OPT-BIRISK, il sesso era uno dei criteri HBR più rappresentati (fino al 40% della coorte complessiva), mentre altri criteri HBR consolidati (come anemia, CKD, pregresso ictus) sono risultati sottorappresentati nella popolazione di studio. L’utilizzo di questi criteri HBR nel presente studio può aver determinato potenzialmente la selezione di una popolazione relativamente a basso rischio, come dimostrato dal fatto che il PRECISE-DAPT medio è risultato pari a 16 (inferiore rispetto alla soglia stabilita di 25 punti per definire lo stato di alto rischio di sanguinamento) e i criteri ARC-HBR erano soddisfatti solo in un quarto dell’intera popolazione di studio. L’inclusione di una popolazione a rischio relativamente basso è, inoltre, attestata da tassi di eventi inferiori rispetto a quelli pre-specificati. Il tasso a 9 mesi di sanguinamento BARC di tipo 2, 3 o 5 è risultato pari al 3.3% nello studio OPT-BIRISK, ossia circa la metà del tasso di eventi previsto (6.0%) e un terzo di quello osservato nel gruppo di controllo dello studio MASTER DAPT (9.2%) a 11 mesi dalla randomizzazione^[15]Valgimigli M., Frigoli E., Heg D., et al. Dual Antiplatelet Therapy after PCI in Patients at High Bleeding Risk. N Engl J Med 2021;385(18):1643–55. doi:10.1056/NEJMoa2108749. Allo stesso modo, il tasso di MACCE è risultato inferiore (3.5%) rispetto a quello atteso (8%) a 9 mesi dalla randomizzazione e a quello riportato a 11 mesi (5.9%) dallo studio MASTER DAPT. Infine, pur riconoscendo che lo studio OPT- BIRISK non è stato disegnato per mostrare la superiorità di clopidogrel in monoterapia rispetto al prolungamento della DAPT in termini di MACCE, i risultati dello studio escludono qualsiasi segnale di “harm” con clopidogrel in monoterapia. La transizione relativamente tardiva dalla DAPT a clopidogrel in monoterapia nel braccio sperimentale (da 9 a 12 mesi dopo la PCI) è, tuttavia, un importante elemento da considerare. L’OPT-BIRISK non dimostra che clopidogrel in monoterapia sia un trattamento preferibile alla DAPT subito dopo la PCI, in quanto i pazienti non dovevano aver presentato eventi avversi nei 6 mesi precedenti per essere eleggibili. In conclusione, lo studio OPT-BIRISK in accordo con recenti evidenze^[16]Koo B-K., Kang J., Park KW., et al. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, … Continua a leggere suggerisce che una DAPT prolungata non dovrebbe essere utilizzata nei pazienti ACS “bi-risk”, ma esclusivamente nei pazienti ad alto rischio ischemico e basso rischio emorragico. La DAPT abbreviata è risultata associata a un ridotto rischio di sanguinamento senza differenze significative in termini di MACCE rispetto alla DAPT standard nei pazienti HBR^[17]Valgimigli M., Frigoli E., Heg D., et al. Dual Antiplatelet Therapy after PCI in Patients at High Bleeding Risk. N Engl J Med 2021;385(18):1643–55. doi:10.1056/NEJMoa2108749 indipendentemente dalla complessità della PCI e/o dalla presentazione clinica^[18]Valgimigli M., Smits PC., Frigoli E., et al. Duration of antiplatelet therapy after complex percutaneous coronary intervention in patients at high bleeding risk: a MASTER DAPT trial … Continua a leggere. In accordo anche alle recenti raccomandazioni delle Linee Guida europee sulle sindromi coronariche croniche^[19]Vrints C., Andreotti F., Koskinas KC., et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes: Developed by the task force for the management of chronic coronary syndromes of the … Continua a leggere, clopidogrel in monoterapia, dopo un periodo di DAPT, rappresenta un agente antipiastrinico di prima scelta a lungo termine nei pazienti “bi-risk” al fine di mitigare il rischio di eventi avversi durante il follow-up.