Ruolo dell’infiammazione nel predire nuovi eventi cardiovascolari: superiore a quello del colesterolo LDL? un’analisi dello studio CLEAR outcomes

Inquadramento

L’infiammazione rappresenta un importante fattore di rischio cardiovascolare residuo: la terapia antinfiammatoria con kanakinumab^[1]Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377:1119–1131. doi:10.1056/NEJMoa1707914. e colchicina^[2]Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505. doi:10.1056/NEJMoa1912388. ha ridotto significativamente gli eventi cardiovascolari in pazienti in prevenzione secondaria, senza modificarne l’assetto lipidico. In un ampio studio recente di oltre 30.000 pazienti con patologia cardiovascolare in terapia ottimale che includeva le statine, il valore di proteina C reattiva (hsCRP) si è dimostrato superiore a quello del colesterolo LDL nel dettare la prognosi a distanza^[3]Ridker PM, Bhatt DL, Pradhan A, Glynn RJ, MacFadyen JG, Nissen SE; PROMINENT, REDUCE-IT, and STRENGTH Investigators. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients … Continua a leggere. Tuttavia, le statine riducono sia il valore di colesterolo LDL che di hsCRP, perciò risulta difficile stabilire l’effetto relativo di predizione del rischio dell’infiammazione e della dislipidemia. Lo studio CLEAR Outcomes, che ha recentemente studiato pazienti intolleranti alle statine, randomizzandoli ad acido bempedoico o a placebo, può offrire una casistica adeguata ad affrontare questa problematica.

Lo studio in esame

Lo studio CLEAR-Outcomes (condotto in 1.250 centri di 32 nazioni) ha randomizzato 13.970 pazienti (di cui 9.764 in prevenzione secondaria per un precedente evento cardiovascolare e 4.206 in prevenzione primaria per un elevato rischio cardiovascolare) intolleranti alle statine, a 180 mg di acido bempedoico orale o a placebo, seguito per un follow-up mediano di 40.6 mesi, avendo un endpoint primario composito basato su 4 componenti: infarto miocardico, stroke, rivascolarizzazione coronarica o morte cardiovascolare. Sulla base dei valori basali, sono stati determinati quartili di livelli crescenti di hsCRP e di colesterolo LDL (LDL-C) quali predittori di eventi avversi futuri, dopo aggiustamento per i fattori di rischio tradizionali e l’assegnamento al trattamento cui venivano randomizzati. Rispetto al placebo, l’acido bempedoico ha ridotto hsCRP del 21.6% e LDL-C del 21.1% a 6 mesi. Il valore basale di hsCRP era significativamente associato all’endpoint primario, con un HR 1.43 [95% CI, 1.24–1.65] tra il quarto quartile (valori hsCRP >4.4 mg/L) e il primo quartile (valori hsCRP <1.15 mg/L) e un HR 2.21 [95% CI, 1.79–2.73] per quanto riguardava la mortalità per ogni causa. Gli analoghi valori erano minori per endpoint primario per LDL-C (HR, 1.19 [95% CI, 1.04–1.37] e quello relativo alla mortalità per ogni causa non era significativo (HR, 0.95 [95% CI, 0.78–1.16]). La popolazione è stata divisa in 4 gruppi in base al valore basale di hsCRP e di LDL-C (1° gruppo o gruppo di riferimento: pazienti con i valori più bassi di hsCRP e LDL-C, cioè hsCRP <2 mg/L e LDL-C <130 mg/dL; 2°gruppo: hsCRP <2 mg/L e LDL-C ≥130 mg/dL; 3° gruppo: hsCRP ≥2 mg/L and LDL-C <130 mg/dL; 4° gruppo:  hsCRP ≥2 mg/L e LDL-C ≥130 mg/dL). Come mostra la Tabella, il rischio di nuovi eventi apparepiù elevato in presenza di livelli che siano oltre2 mg/L di hsCRP indipendentemente dal valoredi LDL-C.

Take home message

Nei pazienti intolleranti alle statine, l’infiammazione, valutata attraverso il valore di hsCRP, si associa a un rischio di nuovi eventi cardiovascolari e di mortalità globale maggiore rispetto a quanto predetto dai valori di LDL-C.

Interpretazione dei dati

I dati presentati in questo studio da Ridker e coll. si aggiungono a quelli recentemente pubblicati dallo stesso autore in Lancet e già riportati da Journal Map: in quella analisi, relativa a tre studi di prevenzione primaria o secondaria (PROMINENT in pazienti diabetici, REDUCE-IT in pazienti con malattia cardiovascolare o diabete e STRENGTH in pazienti ad alto rischio cardiovascolare e ipertrigliceridemia, globalmente 31.245 individui) la presenza di valori elevati di hsCRP si dimostrava un più potente predittore di eventi cardiovascolari, in particolare di morte cardiovascolare, rispetto ai valori di colesterolo LDL. Tuttavia, i valori mediani di colesterolo in quello studio erano piuttosto bassi (76 mg/dL), essendo tutti i pazienti in terapia con statine. Invece, nello studio in esame i pazienti erano arruolati in assenza di terapia con statine perchè intolleranti a questi farmaci: di conseguenza i valori di colesterolo erano più elevati (mediana 135 mg/dL). Gli Autori osservano correttamente che i valori mediani elevati nella popolazione studiata di hsCRP riflettono la tuttora alta prevalenza nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare di obesità, insulino-resistenza e sindrome metabolica, fattori che promuovono una infiammazione vascolare di basso grado. Tutti questi dati sono di grande importanza fisiopatologica, ma la trasposizione di essi nella pratica clinica presenta alcuni aspetti problematici. Infatti, se è vero che la colchicina ha ridotto – negli studi di prevenzione secondaria dedicati a pazienti con coronaropatia clinicamente manifesta – i valori di CRP e globalmente gli eventi cardiovascolari (o la necessità di rivascolarizzazione) del 32% rispetto a placebo^[4]Samuel M, Tardif JC, Bouabdallaoui N, Khairy P, Dubé MP, Blondeau L, Guertin MC. Colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease:a systematic review and meta-analysis of randomized … Continua a leggere, è pur vero che non è stato osservato alcun effetto sulla mortalità globale e che vi è stato tra i pazienti trattati con il farmaco un significativo (benchè contenuto) maggior rischio di polmoniti. Analogamente per kanakinumab, lo studio CANTOS, condotto in pazienti con precedente infarto miocardico e hsCRP ≥2 mg/L, ha dimostrato una riduzione del 15% dell’endpoint composito di infarto miocardico, morte cardiovascolare e stroke, ma senza effetti sulla mortalità per ogni causa e un incremento delle infezioni fatali e non fatali. Inoltre, kanakinumab è molto costoso e uno studio di costo/efficacia ha mostrato un “incremental cost-effectiveness ratio” per canakinumab, al suo costo attuale, di $6.4 milioni di dollari per anno vita guadagnato aggiustato per la qualità^[5]Sehested TSG, Bjerre J, Ku S, et al. Cost-effectiveness of canakinumab for prevention of recurrent cardiovascular events. JAMA Cardiol. 2019; 4(2):128-135. doi:10.1001/jamacardio.2018.4566.. La Food and Drug Administration ha rifiutato l’applicazione di Novartis rivolta all’approvazione dell’uso di canakinumab in prevenzione secondaria, obiettando che i dati forniti non erano sufficienti per supportare la richiesta. Tuttavia, sono in corso altri studi che stanno verificando l’ipotesi che una riduzione della interleuchina -6 (IL-6) possa avere effetti clinici benefici in alcuni pazienti: lo studio ZEUS sta studiando gli effetti di ziltivekimab (un anticorpo monoclonale umano diretto contro IL-6) versus placebo in oltre 6.000 pazienti nefropatici, con coronaropatia o arteriopatia periferica clinicamente manifesta (GFR < 60 mL/min/1.73 m²).