Stenosi aortica asintomatica: quando sostituire la valvola?

Inquadramento

Le Linee Guida della Società Europea di Cardiologia (ESC)^[1]Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, et al. ESC Scientific Document Group. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017; 38: 2739-2791. raccomandano la sostituzione valvolare (sia essa chirurgica o mediante procedura TAVI) nei pazienti con stenosi aortica severa sintomatica, mentre in assenza di sintomi le indicazioni all’intervento appaiono più sfumate, tranne quando coesista una depressione della funzione ventricolare sinistra o quando il test da sforzo induca sintomi chiaramente riferibili alla patologia valvolare (classe I evidenza C). Invece la TAVI non è raccomandata nei pazienti asintomatici. Gli studi di follow-up dei pazienti asintomatici hanno dato risultati spesso contrastanti e non è del tutto chiaro quali siano i sottogruppi di pazienti che possano maggiormente beneficiare di un intervento precoce. Le meta-analisi, in questi casi, possono fornire informazioni di utilità clinica.

Lo studio in esame

L’analisi presente ha considerato 29 studi con una popolazione totale di 4.075 pazienti e un follow-up medio di 2.3 anni. I criteri di severità della stenosi aortica, nei vari studi, erano: area valvolare <1.0 cm2 (<0.6 cm2/m2 se indicizzata), “peak aortic jet velocity” >4.0 m/s, oppure un gradiente trans-valvolare medio superiore a 40 mmHg. L’endpoint primario dello studio (mortalità per ogni causa) è risultato del 4.8% (95%CI: 3.6-6.4) all’anno (di cui 3% per causa cardiaca e dell’1.1% per morte improvvisa). Gli Autori hanno inoltre analizzato gli effetti di un intervento precoce di sostituzione valvolare verso una strategia di “vigile attesa”, includendo nella meta-analisi 9 studi (di cui uno randomizzato). La scelta interventistica si è accompagnata a una netta riduzione della mortalità (HR 0.38; 95%CI: 0.25-0.58). I fattori associati a una peggior prognosi (Tabella) si sono rivelati la severità della stenosi aortica, la presenza di una stenosi “low flow-low gradient”, la disfunzione ventricolare sinistra e i fattori di rischio aterosclerotico, in particolare il diabete (HR 1.64; 95% CI: 1.09-2.41).

Take home message

Gli Autori sottolineano la prognosi – non favorevole – dei pazienti (mortalità annua del 5%, prevalentemente per causa cardiaca) e la necessità in un paziente su 5 di ricorrere annualmente a un intervento di sostituzione valvolare per il sopraggiungere di sintomi. Alcuni aspetti clinici ed ecocardiografici si correlano a una prognosi peggiore e possono aiutare il cardiologo nelle sue decisioni. La meta-analisi suggerisce che, anche in assenza di sintomi, un intervento precoce si associa a una prognosi migliore rispetto a una strategia di “vigile attesa”.

Commento

Studio interessante che copre un’area grigia delle Linee Guida. Un intervento precoce, quando la severità della stenosi è sancita dall’ecocardiografia appare preferibile a una strategia dilatoria. Vi è da sottolineare come questa sia una attiva area di ricerca soprattutto per studi che utilizzano tecniche ecocardiografiche (come il “global longitudinal strain”) e di risonanza magnetica (individuazione di aree di fibrosi potenzialmente reversibili o irreversibili). Va ricordato che, in realtà, le Linee Guida richiamano già il cardiologo a considerare alcuni dati sia clinici (risposta al test da sforzo), sia biochimici (valore del BNP) ed ecografici (grado di severità della stenosi, pressione polmonare, funzione ventricolare sinistra e destra) per individuare il giusto tempo dell’intervento. Purtroppo, lo studio non dà informazioni riguardo l’intervento di TAVI, che è sconsigliato dalle Linee Guida nel paziente asintomatico. Vi è da dire, peraltro, che sono in corso alcuni studi (EARLY-TAVR, AVATAR, ESTIMATE) che chiariranno questo importante aspetto di pratica clinica.

L’opinione di Sergio Berti e Michele Coceani

Fondazione C.N.R. Regione Toscana G. Monasterio Massa/Pisa

Gahl et al. pubblicano una interessante meta-analisi sulla storia naturale della stenosi valvolare aortica severa in pazienti asintomatici e il ruolo della correzione precoce della valvulopatia. Gli Autori osservano che la prognosi in questi pazienti non è benigna e che il decesso avviene soprattutto per cause cardiache (più specificatamente la mortalità totale, mortalità cardiaca, mortalità per scompenso cardiaco e morte improvvisa sono risultate 4.8, 3.0, 2.0 e 1.1 per 100 pazienti anno, rispettivamente). Gli Autori richiamano l’attenzione sull’importanza di tenere in considerazione non solo la morte improvvisa, ma anche le altre cause di morte. Di rilievo, inoltre, che una quota di pazienti che si avvicina al 20% all’anno sviluppa sintomi e necessità di trattamento. Nella popolazione in osservazione, emerge che l’intervento chirurgico precoce migliora la prognosi (va rimarcato il fatto che al momento della pubblicazione della maggior parte degli studi inclusi nella meta-analisi la tecnica transcatetere non era pratica clinica corrente). Gli Autori evidenziano che tale beneficio aumenta se sono presi in considerazione alcuni parametri aggiuntivi quali “global longitudinal strain”, “valvulo-arterial impedence” e funzione ventricolare sinistra; sottolineano la condivisibile affermazione che la decisione di intervenire dovrebbe tenere in considerazione gradienti transvalvolari particolarmente elevati e comorbidità quali dislipidemia e diabete, variabili non incluse nelle attuali Linee Guida. Gli Autori concludono che una strategia chirurgica precoce, se comparata con una strategia conservativa, è associata con un outcome migliore. Sorge spontanea quindi la seguente domanda: tutti i pazienti asintomatici con stenosi aortica severa devono essere indirizzati all’intervento correttivo? Prima di avallare tale approccio, sono necessarie alcune considerazioni. Lo studio in esame è una meta-analisi e, come tale, ha delle limitazioni intrinseche che invitano alla cautela prima di estendere i risultati su larga scala. Le meta-analisi raccolgono i dati di vari studi in modo tale da aumentare la numerosità del campione in esame, ma i singoli studi, spesso, sono molto diversi tra di loro sotto vari punti di vista: dai criteri di inclusione ed esclusione agli endpoint clinici, dalla disomogeneità delle definizioni e dei cut-off alla durata del follow-up. Nello studio di Gahl et al. vengono inclusi studi sia retrospettivi che prospettici e in alcuni casi non è fornito un dato sulla funzione ventricolare sinistra, fondamentale per decidere se intervenire nella stenosi aortica asintomatica. Inoltre, molti degli studi sono monocentrici. Infine, quasi tutti gli studi sono osservazionali e quindi soggetti al cosiddetto “treatment bias” (ovvero vengono sottoposti a intervento soprattutto i pazienti a rischio più basso), mentre un solo studio è randomizzato e controllato. Quest’ultimo, pubblicato da Kang et al.^[2] Kang DH, Park SJ, Lee SA, et al. Early Surgery or Conservative Care for Asymptomatic Aortic Stenosis. N Engl J Med 2020; 382: 111-119. su New England Journal of Medicine, sostiene le conclusioni di Gahl et al., dimostrando che la percentuale dei pazienti che beneficiano di un intervento precoce è maggiore di quella osservata nella meta-analisi nel suo insieme. Dobbiamo sottolineare che lo studio non è stato condotto in cieco e ha arruolato un numero limitato (n=145) di pazienti molto giovani (età media 60 anni circa), mentre i pazienti con stenosi aortica, nella pratica clinica quotidiana, generalmente sono più anziani. Inoltre, il trial ha incluso pazienti con stenosi aortica “very-severe” (gradiente medio ≥50 mmHg, area valvolare ≤0,75 cm²). Pertanto, riconoscendo il valore fondamentale dello studio nel trattamento di pazienti con stenosi aortica asintomatica, tali osservazioni dovrebbero essere limitate a coorti di pazienti con caratteristiche simili. Va detto che Gahl et al. applicano una metodologia statistica meticolosa ed esaustiva, ma questo non è sufficiente per superare completamente i limiti sopra menzionati. Un’ulteriore considerazione va fatta per quanto riguarda la stratificazione del rischio in pazienti asintomatici. Le Linee Guida^[3]Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, et al. ESC Scientific Document Group. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017; 38: 2739-2791. suggeriscono che questa popolazione debba essere sottoposta a una prova da sforzo che può fornire elementi utili (ad esempio, la comparsa di sintomi o di una risposta ipotensiva) per decidere se adottare un approccio terapeutico più aggressivo. Va inoltre ricordato che la mancanza di sintomi nella stenosi aortica spesso è dovuta ad una limitata attività fisica per cui è necessaria cautela prima di etichettare i pazienti come realmente asintomatici. Anche i biomarcatori, come i peptidi natriuretici, rivestono un ruolo importante nella stratificazione del rischio nei pazienti asintomatici. Dalla meta-analisi di Gahl et al. non è chiaro quale sia il ruolo della prova da sforzo e quello dei peptidi natriuretici in questa popolazione. Nello studio di Gahl et al. l’intervento precoce consisteva nella sostituzione valvolare chirurgica nella maggior parte dei pazienti. Negli ultimi anni l’impianto percutaneo di protesi aortiche (TAVI) è emerso come una valida alternativa alla chirurgia tradizionale in pazienti ad alto rischio operatorio^[4]Smith CR, Leon MB, Mack MJ, et al. PARTNER Trial Investigators. Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients. N Engl J Med 2011; 364: 2187-2198. Più recentemente, sono stati pubblicati studi che estendono il ruolo della TAVI anche a pazienti a rischio chirurgico intermedio e basso^[5]Leon MB, Smith CR, Mack MJ, et al. PARTNER 2 Investigators. Transcatheter or Surgical Aortic-Valve Replacement in Intermediate-Risk Patients. N Engl J Med 2016; 374: 1609-1620,^[6]Hanzel GS, Gersh BJ. Transcatheter Aortic Valve Replacement in Low-Risk, Young Patients: Natural Expansion or Cause for Concern? Circulation 2020; 142: 1317-1319.. È possibile, quindi, immaginare un futuro in cui la TAVI verrà proposta a pazienti asintomatici, anche a rischio chirurgico non elevato^[7]Hanzel GS, Gersh BJ. Transcatheter Aortic Valve Replacement in Low-Risk, Young Patients: Natural Expansion or Cause for Concern? Circulation 2020; 142: 1317-1319.? Elementi indispensabili da chiarire saranno la durabilità delle protesi, l’impatto della trombosi subclinica e dei leak paravalvolari, la gestione dei disturbi di conduzione e, infine, la questione dell’accesso alle coronarie per eventuali angioplastiche percutanee. In conclusione, Gahl et al. danno un contributo importante alle nostre conoscenze sulla gestione del paziente asintomatico con stenosi valvolare aortica severa. La conclusione che dovremmo indirizzare tutti i pazienti all’intervento correttivo, a nostro avviso, non può essere applicata indistintamente ma andrebbe valutata caso per caso, tenendo conto di vari fattori clinici, laboratoristici e strumentali.