Stenosi aortica severa asintomatica con frazione di eiezione conservata: chirurgia o “vigile attesa”?

Inquadramento

Le recenti Linee Guida ESC sulle malattie valvolari^[1]Vahanian A, Beyersdorf F, Praz F, et al. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2021. raccomandano (classe I) la chirurgia nel paziente con stenosi aortica asintomatica qualora la frazione di eiezione sia <50% o compaiano sintomi durante un test da sforzo, oppure (classe IIa) quando la FE è <55% e la pressione arteriosa sistolica cali >20 mmHg durante il test ergometrico. Non esistono studi randomizzati di confronto tra chirurgia e “vigile attesa”, quando la FE è conservata e il test da sforzo negativo per sintomi.

Lo studio in esame

Lo studio AVATAR, eseguito in 9 centri Europei (di cui uno italiano, Ospedale della Salute e della Scienza, Università di Torino) ha randomizzato 157 pazienti (età media 67 anni) con stenosi aortica severa (area valvolare <1 cm2 con velocità jet aortico >4 m/s o gradiente transvalvolare medio ≥40 mmHg), funzione ventricolare sinistra normale e test da sforzo negativo (assenza dolore toracico, dispnea calo pressorio >20 mmHg) a intervento di sostituzione valvolare aortica (n=78, 53% con valvola meccanica, il 47% biologica) o a “vigile attesa” (n=79). La mortalità operatoria è stata dell’1.4%. A una mediana di follow-up di 32 mesi l’endpoint composito (morte per ogni causa, infarto miocardico, ictus, ospedalizzazione per scompenso) si è verificato con minore frequenza nel gruppo chirurgico (HR 0.46, 95% CI 0.23-0.90, p=0.02). I dati relativi agli eventi osservati sono espressi nella Tabella.

Take home message

Nello studio AVATAR i pazienti con stenosi aortica severa asintomatica, randomizzati a intervento chirurgico di sostituzione valvolare hanno presentato con minore frequenza gli eventi clinici inclusi nell’endpoint composito (morte per ogni causa, infarto miocardico, ictus, ospedalizzazione per scompenso), rispetto ai pazienti trattati in modo conservativo.

Interpretazione dei dati

Le limitazioni dello studio, che gli Autori sottolineano, riguardano il numero di pazienti arruolati inferiore, rispetto a quanto inizialmente stabilito nel calcolo del sample size. Nei Metodi veniva indicato che lo studio sarebbe terminato quando fosse stato raggiunto nel follow-up un numero pre-specificato di eventi. Viste le difficoltà di arruolamento, gli Autori hanno deciso di aumentare la durata del follow-up e di dichiarare la fine dello studio in base al raggiungimento di quell’obbiettivo, non considerando la numerosità di campione inizialmente programmata. La maggior parte dei centri ha avuto difficoltà ad arruolare, nello studio, pazienti asintomatici in mancanza dei requisiti per la chirurgia indicati dalle Linee Guida (da notare tuttavia che ben 115 dei 157 pazienti inclusi nello studio sono stati randomizzati in un solo centro, che evidentemente non ha incontrato tale difficoltà). Per tale motivo Autori commentano che le loro conclusioni devono essere provate in uno studio di più ampie dimensioni.

L’opinione di Germano Di Credico e Christian Leva

Dipartimento Cardiovascolare, Unità Complessa di Cardiochirurgia, Ospedale Civile di Legnano

La stenosi valvolare aortica è la più comune patologia delle valvole cardiache per le quali la terapia sostitutiva rimane il gold-standard. Le più aggiornate Linee Guida: “2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease” e “2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease”^[2]Vahanian A, Beyersdorf F, Praz F, et al. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2021. pongono il trattamento chirurgico di sostituzione valvolare aortica, in classe I, esclusivamente nei casi di stenosi valvolare aortica severa (mean gradient ≥40 mmHg, peak velocity ≥4.0 m/s, and valve area ≤1.0 cm2 (o ≤0.6 cm²/m²) in pazienti sintomatici. Per quanto riguarda l’indicazione nei pazienti asintomatici, vi sono delle differenze; in classe Ia o 2a vengono inseriti pazienti con stenosi estremamente severe (AVA ≤0,75 cm², mean gradient ≥50 mmHg, peak velocity ≥4.5 m/s), con valore del BNP più di 3 volte il valore normale, con disfunzione ventricolare sinistra (LVEF <50%), comparsa di sintomi al test ergometrico, estreme calcificazioni al CT-scan, nelle ecocardiografie di follow-up se il gradiente trans valvolare medio ≥0.3 m/s/anno, diminuzione della PA al test ergometrico ≥20mmHg. Viene inoltre raccomandata un’attenta osservazione clinico-strumentale in assenza di sintomi alla 1° valutazione, rimandando il trattamento sostitutivo alla comparsa di sintomi o alla comparsa di disfunzione ventricolare sinistra. In letteratura, l’indicazione dei pazienti asintomatici affetti da stenosi valvolare aortica severa è dibattuta, sebbene la maggior parte degli studi siano monocentrici, osservazionali e con una popolazione ristretta. Se si considera che circa la metà dei pazienti che si presentano alla prima osservazione è asintomatico, è evidente l’importanza di tale tema. Lo studio AVATAR è l’ultimo studio pubblicato estremamente rilevante: è prospettico, multinazionale, randomizzato, controllato con un’ampia popolazione che confronta 2 gruppi omogenei: “early surgery” vs “conservative treatment”. L’endpoint primario composito (morte per ogni causa e MACE) è risultato significativamente ridotto nel gruppo “early surgery” vs il gruppo “conservative treatment” (15.2% vs 34.7%, HR 0,46, 95% CI 0.23-0.90). Nel 2020 lo studio RECOVERY^[3]Kang DK, Park SJ, Lee SA, et al. Early Surgery or Conservative Care for AsymptomaticAortic Stenosis. N Engl J Med 2020; 382:111-119. (multicentrico, randomizzato) ha confrontato 2 gruppi omogenei di stenosi valvolare aortica estremamente severa: “early surgery” vs “conservative treatment”. Anche in questo studio tutti i pazienti erano sottoposti a un test ergometrico, la positività essendo un fattore di esclusione. Il periodo di follow-up era maggiore dello studio AVATAR. L’incidenza cumulativa dell’endpoint primario (mortalità operatoria e morte cardiovascolare al follow-up) era 1% nel gruppo “early surgery” vs 15% (HR 0.09; 95% CI, 0.01-0.67). Anche l’endpoint secondario di morte per qualsiasi causa dimostra una significativa incidenza inferiore nel gruppo “early surgery” (7% vs 21%). In un’altra propensity score-matched analysis giapponese^[4]Taniguchi T, Morimoto T, Shiomi H, et al. Initial Surgical Versus Conservative Strategies in Patients With Asymptomatic Severe Aortic stenosis. J Am Coll Cardiol 2015;66:2827–38. sono stati estrapolati 2 gruppi dal registro CURRENT effettuando un confronto tra il gruppo “early surgery” vs “conservative treatment”. L’endpoint primario era morte per ogni causa e ospedalizzazione per scompenso. Gli Autori hanno dimostrato che l’incidenza di mortalità cumulativa a 5 anni era significativamente più bassa nel gruppo “early surgery” (15,4% vs 26.4%, p=0.009). L’incidenza di mortalità cumulativa cardiovascolare e morte relata alla patologia valvolare aortica a 5 anni era significativamente più bassa nel gruppo “early surgery” (9.9% vs 18.6% p=0.01 e 5.3% vs 13.5% p=0.003 rispettivamente). L’incidenza di morte improvvisa aveva un trend a favore del gruppo “early surgery” (3.6% vs 5.8% p=0.01). Anche una recente meta-analisi^[5]Lim WY, Ramasamy A, Guy Lloyd G, et al. Meta-analysis of the impact of intervention versus symptom-driven management in asymptomatic severe aortic stenosis. Heart 2017;103:268–272. ha mostrato nel gruppo “early surgery” una ridotta mortalità rispetto al gruppo di vigile attesa (OR 0.54, 95%CI 0.26-1.12, p=0.1). Nella pratica clinica, la decisione di avviare a chirurgia un paziente asintomatico affetto da stenosi valvolare aortica, richiede un’attenta analisi rischi-benefici. Per quanto un “attendismo vigile” venga propugnato dalle attuali Linee Guida, una strategia conservativa è associata sia a un pur basso rischio di morte improvvisa, che a una possibile evoluzione fisiopatologica irreversibile danno miocardico non necessariamente correlato a segni clinici. Un’analisi della letteratura rivela che nel gruppo “conservative treatment”, le complicanze cardiovascolari post-operatorie appaiono significativamente incrementate vs il gruppo “early surgery”. Anche nell’esperienza clinica i risultati appaiono peggiori se si ritarda il trattamento chirurgico. Inoltre dal punto di vista clinico/decisionale, va considerata la difficoltà nel valutare la presenza di sintomatologia; essa può essere spesso misconosciuta per lo stile di vita sedentario o per l’età avanzata che porta a confondere la fatica con la dispnea correlata alla patologia valvolare. Sebbene sia condivisibile l’opinione che considera necessaria l’esecuzione del test ergometrico per confermare la “asintomaticità” e la risposta emodinamica all’esercizio, la sua routinaria esecuzione è ben lontana dalla reale pratica clinica, sia per difficoltà organizzative, sia per l’età avanzata dei pazienti, che comporta limitate capacità di mobilità e presenza di comorbidità. Non va comunque sottovalutato il continuo miglioramento tecnologico e l’introduzione di nuove metodiche chirurgiche sempre meno invasive, che a mio parere migliorano il rapporto rischio-beneficio della sostituzione valvolare aortica anche asintomatica, soprattutto nei pazienti a basso rischio. Considerando quindi i rischi legati a una “vigile attesa”, con conseguente incremento della mortalità operatoria, della morbilità postoperatoria e soprattutto della qualità della vita post-operatoria, ritengo che il trattamento della valvola aortica, dopo attenta valutazione del rischio-beneficio, debba essere preso in seria considerazione anche nella fase asintomatica della malattia.