TAVI e necessità clinica di trattamento anticoagulante: a che punto siamo?

I risultati dello studio ENVISAGE-TAVI AF, mostrando un maggior rischio di sanguinamenti maggiori gastrointestinali (GI) con edoxaban rispetto a VKA, possono suscitare stupore in quanto apparentemente discordanti rispetto ai precedenti trial che hanno dimostrato un migliore profilo di sicurezza degli anticoagulanti orali diretti (DOAC) nella FA, sia se assunti in monoterapia, sia in associazione a una terapia anti-aggregante piastrinica^[1]López-López JA, Sterne JAC, Thom HHZ, et al. Oral anticoagulants for prevention of stroke in atrial fibrillation: systematic review, network meta-analysis, and cost effectiveness analysis. BMJ. … Continua a leggere^[2]Capodanno D, Di Maio M, Greco A, et al. Safety and Efficacy of Double Antithrombotic Therapy With Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing … Continua a leggere. Tuttavia, alcune considerazioni sono necessarie per un più corretto inquadramento clinico dei risultati. Innanzitutto è importante osservare che, nonostante questo dato, l’endpoint clinico netto dello studio si è mantenuto simile nei due gruppi, poiché l’incidenza annuale della mortalità, dell’ictus e anche delle emorragie cerebrali è stata numericamente più bassa nel gruppo edoxaban. Il maggior tasso di emorragie GI nei pazienti con stenosi aortica e sottoposti a TAVI, arruolati nello studio ENVISAGE-TAVI AF, può dipendere da un differente profilo di rischio emorragico rispetto a quello dei pazienti arruolati nei trial relativi alla FA, come dimostrato da un CHADS-VASC score più elevato legato a un’età più avanzata e a un maggior carico di comorbidità. Inoltre, è ben noto che i pazienti con stenosi aortica presentano una intrinseca vulnerabilità dal punto di vista dei sanguinamenti GI, in quanto più frequentemente sono affetti da una malattia di von Willebrand acquisita e malformazioni arterovenose^[3]Batur P, Stewart WJ, Isaacson JH. Increased prevalence of aortic stenosis in patients with arteriovenous malformations of the gastrointestinal tract in Heyde syndrome. Arch Intern Med 2003; 163: … Continua a leggere. In aggiunta a ciò, bisogna notare che nel braccio VKA il minor numero di sanguinamenti può essere stato influenzato in parte anche da una più alta percentuale di interruzione del farmaco rispetto al braccio edoxaban, e alla possibilità che l’INR fosse al di sotto del target in una percentuale non irrilevante di pazienti in VKA. In definitiva, comunque, è evidente che il rischio emorragico in questa popolazione sicuramente superava quello delle complicanze trombotiche. È estremamente interessante notare che, nelle analisi pre-specificate dello studio in oggetto, seppur meramente esploratorie e prive di potenza statistica, il maggior tasso di sanguinamenti GI nel braccio edoxaban fosse riscontrato solamente nel sottogruppo dei pazienti con associata terapia antiaggregante piastrinica e in quelli trattati con dosaggio pieno del farmaco. Questi dati suggeriscono le seguenti considerazioni. Innanzitutto questo studio aggiunge ulteriore conferma al fatto che l’associazione dei DOAC con gli antiaggreganti piastrinici incrementa il rischio di sanguinamento nei pazienti sottoposti a TAVI, come già dimostrato nello studio POPular TAVI in cui clopidogrel era variabilmente associato a VKA o a differenti tipi di DOAC^[4]López-López JA, Sterne JAC, Thom HHZ, et al. Oral anticoagulants for prevention of stroke in atrial fibrillation: systematic review, network meta-analysis, and cost effectiveness analysis. BMJ. … Continua a leggere. In attesa di ulteriori conferme, la raccomandazione che emerge al momento è quella di evitare tale associazione (anticoagulante + antiaggregante) ogni qualvolta possibile e di limitare, di conseguenza, il trattamento della coronaropatia associata secondo una attenta valutazione clinica del rapporto rischio-beneficio^[5]Ten Berg J, Sibbing D, Rocca B, et al. Management of antithrombotic therapy in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation: a consensus document of the ESC Working Group on Thrombosis … Continua a leggere. Nel caso tale associazione sia necessaria, edoxaban alla dose di 60 mg non è probabilmente il farmaco più indicato da utilizzare, a causa verosimilmente di un più intenso effetto sinergico tra DOAC e antipiastrinico sui sanguinamenti GI. Differentemente, il dosaggio di 30 mg, dove clinicamente indicato, sembra utilizzabile con ragionevole sicurezza. Non è ben chiaro se questo profilo sfavorevole di edoxaban 60 mg sia isolato o se si tratti di un “effetto di classe”, e saranno sicuramente necessari studi dedicati di approfondimento (un maggior tasso di sanguinamenti GI con edoxaban 60 mg era riportato anche nel trial ENGAGE AF-TIMI 48 trial relativamente ai pazienti con AF ma non sottoposti a TAVI)^[6]Aisenberg J, Chatterjee-Murphy P, Friedman Flack K, et al. Gastrointestinal Bleeding With Edoxaban Versus Warfarin: Results From the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial (Effective Anticoagulation With Factor Xa … Continua a leggere. In secondo luogo, nei pazienti con altra indicazione alla terapia anticoagulante orale e sottoposti a TAVI, non vi sono ancora evidenze sufficienti a suggerire l’utilizzo di un DOAC rispetto a VKA e se vi sia superiorità di un DOAC rispetto ad altri. Dai dati dello studio ENVISAGE TAVI-AF emerge che edoxaban 60 mg dovrebbe essere riservato ai pazienti a basso rischio emorragico e che la farmacocinetica e la farmacodinamica del farmaco in questione (e dei DOAC in generale) potrebbe necessitare di una rivalutazione, specie nei pazienti anziani, fragili e con multiple comorbidità che vengono sottoposti a TAVI. Inoltre, il follow-up di questi pazienti dovrebbe essere particolarmente stretto, per poter intercettare variazioni nel profilo di rischio (specie nella funzione renale) che consentano tempestive modifiche del dosaggio del farmaco. Trial randomizzati che valutino l’utilizzo isolato dei DOAC verso i VKA in questa specifica popolazione di pazienti sono fortemente auspicabili. Attualmente solo lo studio ATLANTIS (i cui dati sono stati presentati preliminarmente al congresso ACC 2021 ma non ancora pubblicati) ha confrontato apixaban con VKA nei pazienti sottoposti a TAVI, ma i risultati di tale studio non possono essere confrontati con quelli di ENVISAGE-TAVI AF a causa di notevoli differenze in termini di disegno dello studio e popolazione arruolata.