Terapia ipolipemizzante dopo sindrome coronarica acuta: iniziare subito con l’associazione statina ed ezetimibe?

Inquadramento

Le Linee Guida raccomandano un utilizzo di statine ad alta intensità dopo un infarto miocardico, associando solo successivamente un altro farmaco ipolipemizzante (ezetimibe, inibitore PCSK9) se non viene raggiunto il livello consigliato di colesterolo LDL^[1]Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 onvincente AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/ APhA/ASPC/ NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of … Continua a leggere.  Tuttavia questa strategia comporta un ritardo nel raggiungimento dei valori considerati ottimali. Al contrario, una strategia iniziale di combinazione con statine ed ezetimibe permetterebbe di raggiungere più rapidamente tali valori^[2]Allahyari A, JernbergT Hagstrom E, Leosdottir M, Lundman P, Ueda P. Application of the 2019 ESC/EAS dyslipidaemia guidelines to nationwide data of patients with a recent myocardial infarction: a … Continua a leggere. Tuttavia non é noto se questa strategia “pro-attiva” comporti un beneficio clinico rispetto ad una strategia di “escalation” graduale.

Lo studio in esame

L’analisi del registro svedese SWEDEHEART relativo a 35.826 pazienti dimessi per infarto miocardico tra il 2015 ed il 2022 e mai trattati in precedenza con statine (età media 65 anni, 26% donne, STEMI 46.4%, diabetici 10%, storia di scompenso cardiaco 1.5%, FE <40% 11.3%, multivasali 39.3%, 86.8% rivascolarizzati durante il ricovero) ha mostrato come alla dimissione il 98% di essi ricevessero statine ad alta intensità, mentre la prescrizione precoce (entro 12 settimane dall’evento indice) di ezetimibe riguardava il 16.9% dei pazienti e quella tardiva (tra 13 settimane e 16 mesi) il 18.1%. Complessivamente il 65% dei pazienti non riceveva mai ezetimibe. I pazienti risultavano perciù suddivisi in tre gruppi: 6.040 (16.9%) componevano il gruppo “ezetimibe precoce”; 6.495 (18.1%) il gruppo “ezetimibe tardiva”, mentre 23.291 (65.0%) formavano il gruppo “no ezetimibe”. I pazienti del gruppo “no ezetimibe” erano più anziani e avevano più comorbilità rispetto ai pazienti degli altri due gruppi. Per risolvere il limite dell’analisi degli studi osservazionali correlato alla presenza di bias dipendenti dall’incertezza relativa al tempo di inizio della terapia, gli autori hanno utilizzato il metodo statistico del “clonecensor-weight”, una tecnica che consiste nel creare dei “cloni di individui” assegnandoli a differenti strategie di trattamento, escludendoli quando i dati osservati deviavano dalla strategia assegnata e successivamente ricalcolando “i pesi” dei pazienti rimanenti. In tal modo verrebbe risolta la problematica dell’“immortal time bias” (l’errore di non correggere l’analisi in modo tale da garantire gli stessi tempi di osservazione nei vari gruppi) ed emulato un trial randomizzato. La percentuale di pazienti con colesterolo LDL a target ad 1 anno era maggiore (55%) per i pazienti con ezetimibe precoce rispetto agli altri due gruppi. Ad un follow-up mediano di 3.96 anni, 2.570 pazienti hanno avuto un evento classificato come MACE (morte, re-infarto, stroke) con differenti incidenze ad 1 anno per i tre gruppi: 1.79% (ezetimibe precoce), 2.58% (ezetimibe tardiva) e 4.03% (no ezetimibe). Gli hazard ratio (HR) relativi agli eventi osservati nella incidenza di MACE, mortalità cardiovascolare e infarto miocardico a 3 anni (espressi relativamente all’utilizzo di ezetimibe precoce) sono mostrati nella Figura.

Take home message

La necessità di associazione tra statina ed ezetimibe appare inevitabile per una larga parte di pazienti dopo un infarto miocardico. Una strategia di escalation appare gravata da un maggior numero di eventi rispetto ad un utilizzo precoce di ezetimibe.

Interpretazione dei dati

l dato più rilevante di questo studio è la apparente ineludibilità di un trattamento di associazione tra statine ad alta intensità ed ezetimibe nei pazienti con sindrome coronarica acuta recente allo scopo di raggiungere più frequentemente i livelli di colesterolo LDL che sono considerati target secondo le Linee Guida.Un utilizzo precoce di ezetimibe è anche la scelta pratica più semplice, perchè non obbliga il cardiologo ad un precoce controllo dei pazienti dopo l’evento acuto per l’eventuale “up-titration” della terapia ipolipemizzante. Una condotta terapeutica simile è stata invocata anche da un “position paper” delle Associazioni Acute Cardiovascular Care and Preventive Cardiology della Società Europea di Cardiologia^[3]Krychtiuk KA, Ahrens I, Drexel H, et al. Acute LDL-C reduction post ACS: strike early and strike strong: from evidence to clinical practice. A clinical consensus statement of the Association for … Continua a leggere. Inoltre una strategia terapeutica basata su una riduzione del colesterolo LDL a step successivi produce una ampia variabilità di trattamento dei pazienti da centro a centro. Il dato più controverso dello studio svedese riguarda invece l’ipotetico beneficio in termini di ridotta mortalità che una tale strategia, se praticata precocemente, sembrerebbe produrre rispetto ad un mancato utilizzo di ezetimibe, ma anche rispetto ad un suo utilizzo tardivo (tra la tredicesima settimana ed il sedicesimo mese di follow-up). Tale effetto si produrrebbe pur in assenza di efficacia sul rischio di infarto miocardico (vedi Figura). Il risultato del registro SWEDEHEART appare quindi in contrasto con i dati dello studio randomizzato IMPROVE-IT nel quale il beneficio dell’aggiunta di ezetimibe alla simvastatina si manifestava soprattutto attraverso una riduzione dell’incidenza di infarto miocardico, mentre nessuna efficacia si dimostrava per quanto riguardava l’incidenza della mortalità cardiovascolare^[4]Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387-97. doi:10.1056/NEJMoa1410489. Va sottolineata al riguardo la natura osservazionale dello studio ed il rischio di “confounding” che può essere solo mitigato, ma non annullato, dalle pur raffinate tecniche statistiche utilizzate.