Terapia statinica: quale strategia utilizzare in prevenzione secondaria

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

La terapia con statine è un caposaldo della prevenzione secondaria per ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari. A tale scopo, le statine ad alta intensità sono preferibili a quelle a intensità moderata per la loro capacità di abbassare i livelli di colesterolo LDL ai valori raccomandati dalle Linee Guida. Tuttavia, le statine ad alta intensità presentano un maggior numero di effetti collaterali^[1]Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy:A meta-analysis. JAMA. 2011;305:2556-2564. che possono indurre il paziente ad abbandonare la terapia. Recentemente, sono stati condotti studi di confronto in pazienti in prevenzione secondaria trattati con statine ad alta intensità versus pazienti trattati con statine a moderata intensità associate a ezetimibe^[2]Kim BK, Hong SJ, Lee YJ, et al. RACING investigators. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy vs high-intensity statin monotherapy in patients … Continua a leggere.  La numerosità del campione di quegli studi permetteva di verificare l’efficacia delle due strategie, ma non era sufficiente per analizzarne eventuali effetti collaterali.

Lo studio in esame

Lo studio è una meta-analisi “patient level” del RACING trial (che ha confrontato una strategia di rosuvastatina 20 mg versus rosuvastatina 10 mg associata a 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica) e dello studio LODESTAR (che ha randomizzato pazienti con malattia coronarica a statine ad alta intensità – atorvastatina 40 mg o rosuvastatina 20 mg – versus una strategia di raggiungimento di un valore target di colesterolo LDL attraverso l’utilizzo di statine ad alta o media intensità associate o meno a ezetimibe). Globalmente sono stati inclusi 8.180 pazienti (età media 64.5 anni, 26.7% donne, 35% diabetici, 30% con esiti di infarto miocardico, valore di colesterolo LDL basale 85 mg/dL) di cui 4.094 randomizzati a statine ad alta intensità e 4.086 a strategie alternative. Non vi erano differenze nelle variabili cliniche tra i due gruppi. Durante lo studio l’utilizzo di statine ad alta intensità prevaleva nell’omonimo gruppo (a 3 anni 90.1% versus 31.0%, P<.001), mentre l’uso di ezetimibe prevaleva nel gruppo di strategie alternative (a 3 anni 55.4% vs 6.9%, P<.001). La media dei valori di colesterolo LDL durante l’intero periodo è stato 64.8 mg/dL nel gruppo di strategie alternative e 68.5 mg/dL nel gruppo di strategie ad alta intensità (P<.001). L’endpoint primario, rappresentato da un composito di morte per ogni causa, infarto miocardico, stroke o rivascolarizzazione coronarica a 3 anni di followup mediano è stato simile nei due gruppi (7.5% vs 7.7%; hazard ratio [HR], 0.98; 95%CI, 0.84-1.15; P=.82). I dati relativi a endpoint secondari e agli endpoint di safety sono espressi nella Tabella. Si segnala la minore insorgenza di diabete e il minor abbandono della terapia per intolleranza nei pazienti randomizzati a strategie alternative.

Take home message

In questa meta-analisi, una strategia basata su un minor utilizzo di statine ad alta intensità e a un maggior uso dell’associazione con ezetimibe è risultata essere di pari efficacia rispetto a un utilizzo sistematico di statine ad alta intensità, e ha il vantaggio di avere minori effetti collaterali (insorgenza di diabete) e presentare una ridotta intolleranza all’uso di statine.

Interpretazione dei dati

L’utilizzo di statine ad alta intensità per ottenere bassi valori di colesterolo LDL, raccomandato dalle Linee Guida, è un dogma acquisito della prevenzione secondaria. Tuttavia, la terapia a lungo termine di questi farmaci provoca spesso abbandono della terapia stessa soprattutto per gli effetti collaterali. L’avvento di nuove molecole come l’ezetimibe ha permesso la riduzione dei valori colesterolo di poco meno del 25% quando associata a statine, favorendo il raggiungimento dei livelli target di colesterolo LDL nella maggior parte dei pazienti anche con dosaggi inferiori di statine. In tal modo, come mostrano i risultati questa meta-analisi “patientlevel” degli studi RACING e LODESTAR, si ottiene una maggiore aderenza al trattamento e una minore insorgenza di diabete nel corso della terapia. Nei singoli studi l’insorgenza di diabete era numericamente inferiore con le strategie alternative che rispetto all’utilizzo di statine ad alta intensità (12.6% vs 14.0%; P=.32 nello studio RACING e 8.3% vs 10.2%; P=.07 nello studio LODESTAR). È da osservare che, globalmente, in questi due studi il 41% della popolazione arruolata aveva una condizione di pre-diabete; questo bias di inclusione potrebbe avere favorito il dato osservato. Inoltre, sarebbe necessario un follow-up più prolungato per vedere se, in un tempo di osservazione maggiore, le incidenze di nuovo diabete tendano a equalizzarsi. Peraltro, un altro dato a favore dell’utilizzo di combinazione di statine a intensità moderata con ezetimibe è rappresentato dalla maggior aderenza alla terapia rispetto a un trattamento protratto con alte dosi di statine. L’abbandono della terapia (o la necessaria riduzione di dosaggio) è stato necessario nel 5.3% dei pazienti trattati con statine ad alta intensità con una riduzione del 42% nel gruppo randomizzato alle strategie alternative. Il divario potrebbe tuttavia esser più ampio nel mondo reale nel quale le percentuali di abbandono della terapia sono decisamente più elevate, generalmente per sintomi riferibili all’utilizzo di statine ad alta intensità(Cohen JD, Brinton EA, Ito MK, et al. Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education (USAGE): an internet-based survey of 10,138 current and former statin users. J Clin Lipidol 2012;6:208–15)).