Doppia o triplice terapia antitrombotica nei pazienti in fibrillazione atriale che necessitano di trattamento antiaggregante: una analisi dello studio AUGUSTUS.

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

Circa il 6-8% dei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS), o sottoposti a PCI con impianto di stent sono in fibrillazione atriale e necessitano di anticoagulante. Benchè le Linee Guida siano chiare nell’indicare una breve durata della triplice terapia antitrombotica (con qualche incertezza se debba essere limitata all’ospedalizzazione o estendersi sino alla fine del primo mese) seguita da doppia terapia antitrombotica per 1 anno, queste raccomandazioni provengono da meta-analisi di studi che hanno una certa eterogeneità per disegno, selezione di pazienti e farmaci impiegati. Tra questi studi, solo AUGUSTUS ha un disegno fattoriale 2×2, che prevedeva un confronto non solo tra l’anticoagulante orale diretto (apixaban) versus warfarin ma anche tra ASA e placebo^[1]Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al. Antithromboticntherapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2019;380:1509–1524..

Lo studio in esame

Nello studio AUGUSTUS i pazienti, tutti in fibrillazione atriale, presentavano una ACS (n = 2.811, di cui trattati con PCI erano 1.714) oppure erano coronaropatici stabili trattati con PCI elettiva (n = 1.784). Essi venivano randomizzati, in aperto, ad apixaban o warfarin e, in cieco, ad ASA 81 mg versus placebo entro 14 giorni dall’evento acuto o dalla procedura. L’età media era 71 anni, il CHA2DS2VASc score medio era 3.9, il diabete presente nel 36% e scompenso cardiaco nel 43% dei pazienti. Tutti pazienti, oltre ad assumere anticoagulante (apixaban o warfarin) e ASA (o il suo placebo) venivano trattati per motivi clinici (ACS oppure stabili con esecuzione di PCI) con un inibitore del recettore P2Y12 (clopidogrel era utilizzato nella quasi totalità, 93% dei casi). Ne risultavano così 4 gruppi:

• apixaban + ASA (n=1.153);
• warfarin +ASA (n = 1.154);
• apixaban + placebo (n = 1.153);
• warfarin + placebo (n = 1.154).

La durata dello studio era di 6 mesi. L’endpoint primario (composito di morte per ogni causa, bleeding maggiore o clinicamente rilevante secondo la definizione ISTH, ospedalizzazione per causa cardiaca a 6 mesi) è stato osservato nel 21.9% dei pazienti randomizzati ad apixaban e placebo, 27.3% tra quelli randomizzati ad apixaban e ASA, 28.0% tra quelli randomizzati a warfarin e placebo, e 33.3% tra quelli randomizzati a warfarin e ASA (P<0.0001). L’incidenza delle varie componenti dell’endpoint primario (inclusi anche infarto miocardico e trombosi dello stent) è mostrata nella Tabella. La differenza tra i vari gruppi, a vantaggio di apixaban, è trainata da minori sanguinamenti e minori ospedalizzazioni. Non è stata riscontrata alcuna interazione tra tipologia di pazienti (ACS trattati con PCI o terapia medica, stabili trattati con PCI elettiva) e incidenza delle varie componenti dell’endpoint primario.

Take home message

Nei pazienti in fibrillazione atriale con recente ACS e/o PCI, un regime antitrombotico composto da un inibitore del recettore P2Y12 e apixaban senza ASA si è associato a un minor numero di decessi, bleeding o ospedalizzazioni per cause cardiovascolari rispetto a regimi che includevano warfarin, ASA o entrambi.

Interpretazione dei dati

Questo studio conferma i dati di una precedente meta-analisi^[2]Lopes RD, Hong H, Harskamp RE, et al. Optimal antithrombotic regimens for patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: an updated network meta-analysis.JAMA … Continua a leggere, eseguita considerando i 5 trial (WOEST, PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI, ENTRUST-AF PCI, AUGUSTUS) che hanno verificato efficacia e sicurezza di un regime di doppia terapia antitrombotica (composta da anticoagulante diretto associato a clopidogrel) versus una triplice terapia antitrombotica (associando ASA alla precedente) nei pazienti in fibrillazione atriale, sottoposti a PCI che necessitano quindi di una terapia antiaggregante oltre a quella anticoagulante^[3]Gargiulo G, Goette A, Tijssen J, et al. Safety and efficacy outcomes of double vs. triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation following percutaneous coronary intervention: a … Continua a leggere. Lo studio dimostra, inoltre, in modo non equivoco la superiorità dell’anticoagulante orale diretto (apixaban) nei confronti di warfarin, in quanto la maggior riduzione dell’endpoint composito (morte per ogni causa, bleeding maggiore o clinicamente rilevante) si è osservato nei pazienti in duplice terapia antitrombotica composta da apixaban e clopidogrel. Tale riduzione è stata ottenuta grazie a un minor numero di eventi emorragici maggiori o clinicamente rilevanti (-4.2%) e a una diminuzione dei ricoveri per causa cardiovascolare. Se questo studio apparentemente non aggiunge nulla rispetto a quanto già evidenziato dalla metaanalisi dei 5 trial dedicati a questa problematica, è anche vero che AUGUSTUS aveva un disegno fattoriale 2×2 e ha randomizzato i pazienti in modo equo, permettendo di paragonare l’outcome dei pazienti che assumevano una triplice terapia antitrombotica sia che assumessero apixaban o warfarin, mentre il disegno degli altri trial (tranne WOEST che utilizzava solo warfarin quale anticoagulante) aveva penalizzato warfarin, in quanto solo questo anticoagulante veniva associato ad ASA e clopidogrel (componendo così la triplice terapia antitrombotica), mentre gli anticoagulanti diretti venivano utilizzati solo in associazione a clopidogrel. Infine si segnala che la rinuncia ad ASA non comporta conseguenze in termini di complicanze ischemiche: l’incidenza di infarto miocardico non è risultata statisticamente significativa (P=0.44) e la differenza numerica a favore della triplice terapia antitrombotica rispetto alla duplice nei pazienti randomizzati ad apixaban era solamente di 0.3 punti percentuali, mentre nella meta-analisi dei 5 studi^[4]Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al. Antithromboticntherapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2019;380:1509–1524. il maggior rischio di infarto miocardico nei pazienti in duplice terapia antitrombotica (+0.6 punti percentuali) risultava ai limiti della significatività statistica (risk ratio 1.22, 95% CI, 0.99–1.52; P=0.07). Le raccomandazioni delle Linee Guida^[5]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023 Oct 12;44(38):3720-3826. doi:10.1093/eurheartj/ehad191. avevano già recepito i dati della meta-analisi e questi dati ulteriormente le rafforzano; a tal proposito va osservato che nello studio AUGUSTUS i pazienti venivano randomizzati a una media di 7 giorni dall’evento acuto (sindrome coronarica acuta) o dalla PCI elettiva, periodo nel quale i pazienti assumevano una triplice terapia antitrombotica. Per questo motivo le Linee Guida la raccomandano quale trattamento della prima settimana, seguita da una “de-escalation” a duplice terapia antitrombotica.