Paziente anziano, fragile, in trattamento con warfarin: giova o è dannoso effettuare lo “switch” a DOAC?

Inquadramento

I pazienti anziani con segni e sintomi di fragilità, benchè in fibrillazione atriale, non sono spesso trattati con anticoagulanti (OAC). Si stima che in circa la metà di questi pazienti non siano prescritti questi farmaci o che, una volta prescritti, vengano poi sospesi e non più riassunti. Peraltro, sebbene negli studi di confronto, gli OAC orali diretti (DOAC) si siano dimostrati superiori al warfarin nei pazienti anziani non solo nella riduzione delle emorragie, particolarmente quelle cerebrali, ma anche degli stroke o degli episodi di tromboembolismo, con risultati anche migliori rispetto a quelli osservati nei pazienti più giovani^[1]Caldeira D, Nunes-Ferreira A, Rodrigues R, Vicente E, Pinto FJ, Ferreira JJ. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in elderly patients with atrial fibrillation: a systematic review with … Continua a leggere, i risultati dello studio FRAIL AF (condotto in 1.330 pazienti prevalentemente trattati con rivaroxaban), sono andati in direzione opposta dimostrando un effetto negativo dei DOAC, quando somministrati in pazienti già in trattamento con antagonisti della vitamina K^[2]Joosten LPT, van Doorn S, van de Ven PM, et al. Safety of switching from a vitamin K antagonist to a non-vitamin K antagonist oral anticoagulant in frail older patients with atrial fibrillation: … Continua a leggere. Le Linee Guida ESC sul trattamento della fibrillazione atriale^[3]Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, et al. 2024 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery … Continua a leggere hanno recepito questi ultimi dati ponendo una raccomandazione di classe IIb allo “switch” da VKA a DOAC. Tuttavia, sono necessari ulteriori dati per fare chiarezza su questo importante argomento clinico.

Lo studio in esame

Lo studio consiste in una meta-analisi (COMBINEAF) eseguita sui dati individuali dei pazienti inclusi nei quattro studi randomizzati storici di confronto tra DOAC e warfarin in pazienti in fibrillazione atriale (RELY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF) che globalmente hanno incluso 71.683 pazienti. Dall’analisi sono stati esclusi 13.049 pazienti perchè assumevano dabigatran 110 mg ed Edoxaban 15/30 mg non universalmente approvati per l’utilizzo nella fibrillazione atriale. Nei pazienti anziani (età ≥75 anni) la fragilità è stata valutata con una metodologia che ha utilizzato 18 condizioni croniche associate all’età, costruendo uno score e assegnando il label di “pazienti fragili” a coloro che avevano uno score di almeno 6, essendo 5 la mediana. In tal modo, la popolazione è stata suddivisa in

due gruppi:

• pazienti anziani (età ≥75 anni), in terapia cronica con VKA precedentemente all’arruolamento nello studio e fragili (n = 5.913), di cui 3.005 randomizzati a DOAC e 2.908 a warfarin. L’età (80 anni), la prevalenza di donne (41%) e il CHA 2 DS 2 -VASc score mediano(5) erano simili sia in coloro che assumevano DOAC che in quelli randomizzati a warfarin;
• pazienti nei quali i tre criteri (età ≥75 anni, terapia cronica con VKA precedentemente all’arruolamento nello studio e fragilità) non erano presenti (n = 52.721, di cui 26.357 assegnati a DOAC e 26.364 a warfarin).

A una mediana di follow-up di 26.7 mesi, lo stroke o tromboembolismo risultava inferiore, anche se non significativamente, nel gruppo anziani, fragili e in terapia cronica con VKA se “switchati” a DOAC vs trattamento con warfarin (OR 0.83, 95% CI 0.65-1.07), mentre la differenza era significativa quando i tre criteri non erano presenti (HR 0.81 95% CI 0.73-0.89). La P di interazione non era tuttavia significativa (P int = 0.75). Analogamente, risultava non significativa la P di interazione (P int = 0.54) per la mortalità per ogni causa, numericamente ma non significativamente ridotta nei pazienti anziani, fragili e con terapia cronica con VKA (HR 0.95, 95% CI e 0.83-1.10) e significativamente ridotta da DOAC versus warfarin nei pazienti nei quali i tre criteri non erano presenti (HR 0.91, 95% CI 0.85-0.97). Il bleeding maggiore, invece, risultava simile tra i pazienti “switchati” a DOAC versus quelli trattati con warfarin nel gruppo anziani, fragili e terapia cronica con VKA (HR: 1.06, 95% CI: 0.90-1.25), mentre era ridotto nei pazienti in DOAC tra coloro che non mostravano i tre criteri specificati (HR: 0.82, 95% CI: 0.76-0.89). La p di interazione risultava significativa, indicando un risultato divergente tra i due gruppi (P int = 0.007). Il risultato sui bleeding dipendeva, non tanto dalle emorragie fatali e/o intracraniche (sempre ridotte in coloro che assumevano DOAC) ma, come mostra la Figura, dalle emorragie gastrointestinali risultate maggiori con il trattamento con DOAC nei pazienti fragili, anziani e in terapia cronica con VKA (HR: 1.83, 95% CI: 1.42-2.36.). Infine, anche per il risultato clinico netto (eventi tromboembolici + bleeding) la P di interazione risultava significativa (P int = 0.028) in quanto esso appariva simile tra DOAC e warfarin nei pazienti anziani, fragili, in terapia cronica con VKA, mentre risultava significativamente ridotto da DOAC nei pazienti nei quali tutti e tre i criteri non erano presenti.

Take home message

I pazienti in fibrillazione atriale anziani, fragili e in terapia cronica con warfarin, se “switchati” a DOAC, mostrano una riduzione dello stroke o degli eventi tromboembolici, dei bleeding fatali e di emorragia intracranica e di mortalità, a fronte di un incremento dei bleeding gastrointestinali rispetto a quelli che continuano il warfarin. Questi risultati mostrano che lo switch da VKA a DOAC appare una scelta ragionevole per i pazienti anziani con evidenza di fragilità e in trattamento cronico con antagonisti della vitamina K.

Interpretazione dei dati

Il COMBINE-AF è uno studio importante, perchè fa chiarezza su una problematica clinica abbastanza frequente: la fibrillazione è una patologia prevalentemente dell’anziano, spesso già in trattamento con warfarin. Il trial FRAIL AF^[4]Joosten LPT, van Doorn S, van de Ven PM, et al. Safety of switching from a vitamin K antagonist to a non-vitamin K antagonist oral anticoagulant in frail older patients with atrial fibrillation: … Continua a leggere era stato addirittura sospeso per futilità, in quanto i bleeding maggiori o di rilevanza clinica, che rappresentavano l’outcome primario dello studio e che nel disegno dello studio sarebbero dovuti essere inferiori nel gruppo “switch” a DOAC, risultavano invece, in una analisi a interim, essere decisamente più elevati proprio nel gruppo DOAC. Globalmente, quello studio ha mostrato i dati in 1.330 pazienti anziani (dei 2.500 previsti) con età media di 83 anni, fragili (avendo come scala il Groningen index, che consiste in 15 domande che esplorano 6 aree, tra cui la mobilità e la cognizione oltre ai farmaci assunti) e tutti erano originariamente in trattamento con antagonisti della vitamina K. In realtà i dati della meta-analisi qui presentata non sono così contrastanti rispetto ai dati di FRAIL-AF: quest’ultimo studio non aveva infatti la potenza per poter esplorare gli effetti dei due trattamenti (continuazione di VKA o switch a DOAC) sugli endpoint trombotici, sulla mortalità o sull’emorragia intracranica. In quello studio i bleeding osservati con maggiore frequenza erano prevalentemente gastrointestinali (17 con DOAC versus 4 con VKA) o urogenitali (20 versus 11). Un’interessante osservazione riguarda poi la tipologia di DOAC utilizzato nei due studi. Nel FRAIL AF oltre la metà dei pazienti assegnati a DOAC era in trattamento con rivaroxaban, mentre nella meta-analisi COMBINE-AF la maggior parte assumeva apixaban o edoxaban, farmaci che, nei rispettivi trial di riferimento, hanno mostrato un profilo di sicurezza migliore rispetto a rivaroxaban per quanto riguarda i sanguinamenti gastrointestinali. È interessante osservare come una analisi di sensibilità del COMBINE-AF eseguita osservando le stesse proporzioni di tipologia di DOAC utilizzato nel FRAIL AF trial (prevalenza di rivaroxaban) mostrava un eccesso di bleeding nel gruppo “switch a DOAC” versus warfarin, mentre una seconda analisi di sensibilità che includeva solo pazienti trattati con apixaban ed edoxaban evidenziava una riduzione del bleeding maggiore nel gruppo DOAC versus warfarin con un incremento modesto e non significativo delle emorragie gastrointestinali.