Sono differenti le placche non-culprit dei pazienti STEMI rispetto ai NSTEMI?

Inquadramento

Più di un paziente su 10, dopo un infarto miocardico (MI) acuto presenta un nuovo evento coronarico nei tre anni successivi alla prima manifestazione clinica. Tali recidive ischemiche sono per metà secondarie a complicanze su lesioni inizialmente classificate come nonostruttive^[1]Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. PROSPECT Investigators. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2011;364:226–235. doi:10.1056/NEJMoa1002358.. Lo studio PROSPECT II ha posto l’attenzione sugli aspetti qualitativi delle placche, individuando due caratteristiche (un volume di placca >70% evidenziato dallo studio IVUS e un ateroma con ampio core lipidico all’indagine NIRS (Near Infrared Spectroscopy) associate a un maggior rischio di nuovi eventi nel follow-up^[2]Erlinge D, Maehara A, Ben-Yehuda O, et al. PROSPECT II Investigators. Identification of vulnerable plaques and patients by intracoronary near-infrared spectroscopy and ultrasound (PROSPECT II): a … Continua a leggere. Tuttavia, non è chiaro se vi siano differenze nella manifestazione di questi aspetti delle lesioni coronariche non-culprit tra pazienti STEMI rispetto a quelli NSTEMI.

Lo studio in esame

Lo studio PROSPECT II è uno studio prospettico, eseguito tra il 2014 e il 2017 in 16 centri danesi e scandinavi, che ha incluso 898 pazienti con MI recente (entro 4 settimane dall’evento indice), il cui obbiettivo era di verificare la storia naturale dei pazienti STEMI e NSTEMI (trattati con PCI su tutte le lesioni critiche limitanti il flusso) alla luce di un’analisi quantitativa e qualitativa delle stenosi coronariche “non culprit” riscontrate all’angiografia in fase acuta. È stata definita una placca “non culprit ad alto rischio” una lesione non trattata con PCI con un volume di placca ≥40% qualora si manifestassero due caratteristiche all’imaging intracoronarico:

1) un plaque burden ≥70% all’IVUS e

2) un ampio core lipidico evidenziato alla NIRS (lipid core burden index – LCBI ≥324.7 su un segmento di 4 mm).

I pazienti STEMI erano 199 (lesioni “non-culprit” n=849) e i NSTEMI 699 (2.784 lesioni “non-culprit”): questi ultimi erano più anziani, più frequentemente diabetici e con infarto pregresso. Non vi era differenza tra i due gruppi per quanto riguardava la lunghezza delle stenosi e la rispettiva area luminale minima (5.5 mm2 in entrambi i gruppi). Tuttavia nei pazienti STEMI vi era un maggior numero di lesioni con caratteristiche ad alto rischio (12.8% versus 10.1%; P=0.03) e all’analisi multivariata la presenza di STEMI era una variabile associata in modo indipendente alla presenza di lesioni “non culprit” ad alto rischio. Quando invece si confrontavano le percentuali di pazienti con lesioni “non culprit” ad alto rischio, non vi erano differenze tra pazienti STEMI e NSTEMI (38.8% versus 32.7%, P=0.11). Considerando la prevalenza di almeno 1 delle 2 caratteristiche che individuano le lesioni ad alto rischio, non è stata riscontrata alcuna differenza tra i due gruppi: (plaque burden ≥70%, 63.3% versus 57.8% [P=0.16]; LCBI ≥324.7 su un segmento di 4 mm, 63.3% versus 57.6% [P=0.15]). L’endpoint primario, rappresentato dai MACE correlati alle lesioni “non culprit” (morte cardiaca, infarto miocardico, rivascolarizzazione per angina instabile o per lesioni a rapida progressione) a un follow-up mediano di 3.7 anni, è mostrata nella Figura. Non sono state osservate differenze tra pazienti STEMI e NSTEMI (8.6% versus 7.8%; hazard ratio, 1.02 [95% CI, 0.57–1.81]; P=0.95). Anche gli eventi globali (includendo anche quelli correlati alle lesioni culprit e quelle a sede indeterminata) non sono risultati significativamente differenti.

Take home message

Lo studio ha mostrato che in pazienti con infarto miocardico, le lesioni “non culprit” ad alto rischio sono state individuate in una ampia percentuale di pazienti STEMI e NSTEMI, con una prevalenza significativa negli STEMI. Tuttavia, le percentuali di pazienti con almeno una lesione ad alto rischio non erano significativamente differenti nei due gruppi; inoltre, le conseguenze cliniche sono state sovrapponibili per pazienti STEMI e NSTEMI. Non appaiono giustificate strategie di rivascolarizzazione differenti per i due tipi di infarto miocardico.

Interpretazione dei dati

Interpretazione dei dati

Il dato più interessante dello studio risiede nella osservazione che circa un terzo dei pazienti ricoverati per infarto miocardico (sia STEMI che NSTEMI) presenta almeno una lesione non ostruttiva con caratteristiche ad alto rischio, potenziale fonte di eventi ischemici nel successivo follow-up. Inoltre, il 50% degli eventi globali (complessivamente sono stati circa il 13% nell’intera popolazione arruolata nel PROSPECT II) hanno origine proprio da placche non ostruttive con caratteristiche ad alto rischio.

Gli eventi globali osservati (13%), e soprattutto l’incidenza di un nuovo infarto miocardico (5% circa), sono sovapponibili a quelli osservati a un follow-up pressochè simile (tre anni), nel braccio sottoposto a rivascolarizzazione delle lesioni non-culprit del COMPLETE trial, che ha incluso pazienti STEMI multivasali randomizzati alla PCI della sola lesione culprit o al trattamento interventistico anche delle lesioni non culprit angiograficamente significative, decretando il successo di quest’ultima strategia^[3]Williams GJ, Taylor DJ, Al Baraikan A, et al. Virtual physiological analysis of non-culprit disease in patients with STEMI and multivessel disease: a substudy of the COMPLETE trial. Eur Heart J Open … Continua a leggere.

Infatti in quello studio una PCI estesa a tutte le lesioni ostruttive, giudicate significative dagli operatori, ha ridotto gli eventi “hard” (morte cardiovascolare e ricorrenza di infarto) del 26% e in un endpoint che includeva anche la necessità di rivascolarizzazione su base ischemica, addirittura del 49%. È interessante osservare come in una sub-analisi del COMPLETE trial,

applicando un software di dinamica dei fluidi alle immagini angiografiche delle lesioni nonculprit per verificarne il significato funzionale (virtual FFR) sia risultato che metà delle lesioni non culprit trattate con PCI non fossero funzionalmente significative e che il beneficio prodotto dalla rivascolarizzazione completa fosse indipendente dal significato fisiopatologico delle lesioni. Questa osservazione, unita a quella dello studio PREVENT, che ha mostrato un rischio minore di eventi cardiaci utilizzando una PCI preventiva di lesioni non ostruttive ma con caratteristiche di vulnerabilità^[4]Park SJ, Ahn JM, Kang DY, et al. PREVENT Investigators. Preventive percutaneous coronary intervention versus optimal medical therapy alone for the treatment of vulnerable atherosclerotic coronary … Continua a leggere, fa supporre che un trattamento interventistico anche di lesioni non limitanti il flusso possa giovare a ridurre gli eventi cardiovascolari nel follow-up.

Tuttavia solo ulteriori studi potranno dare una risposta al riguardo, in particolare, come osservano gli Autori, confrontando pazienti rivascolarizzati sulla base del solo criterio angiografico sia con pazienti rivascolarizzati sulla base del criterio FFR che con altri individuati solo in base a caratteristiche di vulnerabilità della placca. A tal proposito è necessario standardizzare la definizione di lesione ad alto rischio di eventi, indicando in base a quale metodologia di imaging possa essere meglio caratterizzata.

Editoriale: “Oltre la lesione culprit: il ruolo delle placche vulnerabili nelle lesioni non colpevoli nello STEMI e NSTEMI”

A cura di: Gianmarco Iannopollo – UOC Cardiologia, Ospedale Maggiore di Bologna: Luca Zanarelli – UO Cardiologia, Azienda Ospedaliero Universitaria di Ferrara

Durante un infarto miocardico acuto (IMA), la coronarografia permette di individuare la lesione responsabile del quadro clinico, definita lesione culprit, consentendo il trattamento mediante angioplastica e impianto di stent (PCI). È ampiamente dimostrato che la rivascolarizzazione completa delle lesioni coronariche stenosanti non responsabili (NCL), se angiograficamente o funzionalmente rilevanti, può migliorare la prognosi, con evidenze più consistenti nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI), rispetto a quelli senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) ^[5]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023 Oct 7;44(38):3720–826; Rao S V., … Continua a leggere.  Rimane tuttavia da chiarire il significato prognostico delle placche delle NCL che non provocano un’ostruzione significativa, ma che presentano caratteristiche anatomiche associate a elevato rischio di vulnerabilità.

Le caratteristiche di vulnerabilità della placca includono: cappuccio fibroso sottile, core lipidico esteso con necrosi, segni infiammatori con accumulo di macrofagi, rimodellamento positivo, calcificazioni “spotty”, erosione o micro-rotture^[6]Johnson TW, Räber L, Di Mario C, Bourantas C V., Jia H, Mattesini A, et al. Clinical use of intracoronary imaging. Part 2: acute coronary syndromes, ambiguous coronary angiography findings, and … Continua a leggere.

L’introduzione dell’imaging intracoronarico (IVUS – Intravascular Ultrasound; NIRS – Near Infrared Spectoscopy; OCT – Optical Coherence Tomography) ha consentito all’emodinamista di riconoscere tali caratteristiche con accuratezza crescente, sollevando interrogativi sul loro valore prognostico e sulla possibilità di orientare strategie terapeutiche personalizzate. Diversi studi hanno già evidenziato come placche non severe ma vulnerabili possano essere associate a un aumento di eventi cardiovascolari maggiori (MACE)^[7]Johnson TW, Räber L, Di Mario C, Bourantas C V., Jia H, Mattesini A, et al. Clinical use of intracoronary imaging. Part 2: acute coronary syndromes, ambiguous coronary angiography findings, and … Continua a leggere, ma resta da chiarire se ciò si applichi allo stesso modo nei differenti fenotipi clinici di IMA.

La sottoanalisi discussa in questo editoriale deriva dallo studio PROSPECT II (Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree II)(4,5), studio multicentrico, prospettico e osservazionale di storia naturale che ha arruolato 898 pazienti con STEMI (n=199) o NSTEMI (n=699), sottoposti a imaging su tre vasi mediante IVUS–NIRS (catetere InfraReDx, Bedford, MA), con trattamento della lesione culprit e di tutte le NCL angiograficamente severe o funzionalmente significative. L’obiettivo era identificare e caratterizzare le NCL non emodinamicamente significative, ma potenzialmente vulnerabili (894 negli STEMI e 2.784 negli NSTEMI). Le placche vulnerabili sono state definite come lesioni con plaque burden >70% all’IVUS e LCBI4mm ≥324,7 (Lipid Core Burden Index su 4 mm) alla NIRS. L’endpoint primario era rappresentato dai MACE attribuibili a tali NCL, in presenza di progressione angiografica rapida (≥10% in lesioni ≥50%), nuova trombosi, ulcerazione o flap intimale, durante un follow-up mediano di 3,7 anni. PROSPECT II ha dimostrato che un elevato burden di placca e un marcato contenuto lipidico costituiscono predittori indipendenti di eventi futuri correlati a NCL non ostruttive. La presente sotto-analisi ha quindi valutato se tale rischio differisca tra pazienti con STEMI e NSTEMI.

La prevalenza di placche vulnerabili è risultata lievemente superiore nei pazienti con STEMI nell’analisi per lesione (12,8% vs 10,1%), i quali presentavano anche una maggiore deposizione lipidica intracoronarica; tuttavia, tale differenza non ha raggiunto la significatività statistica nell’analisi per paziente (38,8% vs 32,7% delle NCL). Le NCL nei pazienti con STEMI sono risultate significativamente più stenotiche rispetto a quelle osservate negli NSTEMI (49,9% vs 46,0%). L’incidenza di MACE correlati alle NCL a 3,7 anni è risultata sovrapponibile tra STEMI e NSTEMI (8,6% vs 7,8%), così come l’incidenza complessiva di MACE (14,2% vs 13%). Questi dati suggeriscono che, nonostante differenze fisiopatologiche tra i due quadri clinici, l’impatto prognostico delle placche vulnerabili possa essere analogo. All’analisi multivariata, è stato osservato esclusivamente un incremento dei MACE nei pazienti più giovani e nei soggetti diabetici, indipendentemente dal tipo di IMA. Tali risultati si inseriscono in continuità con la serie degli studi PROSPECT^[8]Erlinge D, Maehara A, Ben-Yehuda O, Bøtker HE, Maeng M, Kjøller-Hansen L, et al. Identification of vulnerable plaques and patients by intracoronary near-infrared spectroscopy and ultrasound … Continua a leggere, che avevano già evidenziato come le placche ad alto rischio possano andare incontro a evoluzione sfavorevole, e sollevano l’ipotesi che la vulnerabilità anatomica rappresenti un determinante prognostico relativamente uniforme, indipendentemente dal meccanismo dell’evento acuto (STEMI o NSTEMI). Sul piano clinico, il principale messaggio di questa sotto-analisi è che la vulnerabilità delle NCL rappresenta un elemento rilevante e che il suo impatto prognostico appare sovrapponibile nei due principali fenotipi di IMA. Gli Autori evidenziano la rilevanza di questo dato alla luce delle differenti raccomandazioni delle Linee Guida: quelle dell’American Heart Association (AHA)^[9]Rao S V., ÒDonoghue ML, Ruel M, Rab T, Tamis-Holland JE, Alexander JH, et al. 2025 ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/ SCAI Guideline for the Management of Patients With Acute Coronary Syndromes: A Report of the … Continua a leggere supportano la rivascolarizzazione completa sia nello STEMI sia nell’NSTEMI (classe I, livello A e I, livello B-R, rispettivamente), mentre quelle dell’European Society of Cardiology (ESC)^[10]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023 Oct 7;44(38):3720–826 formulano una raccomandazione forte per lo STEMI (I, A) e più debole per l’NSTEMI (IIa, C). Tali differenze riflettono la minore robustezza delle evidenze disponibili nell’NSTEMI. I risultati della sottoanalisi del PROSPECT II suggeriscono invece una maggiore convergenza fisiopatologica tra i due fenotipi rispetto a quanto precedentemente ipotizzato, almeno per quanto riguarda il comportamento delle placche vulnerabili.

L’esperienza derivante dagli studi PROSPECT e il progresso delle tecniche di imaging intracoronarico, in particolare NIRS e OCT, impongono una rivalutazione del ruolo della biologia della placca nella stratificazione del rischio. Rimangono tuttavia aperti importanti interrogativi sul piano terapeutico: il trial PREVENT^[11]Park SJ, Ahn JM, Kang DY, Yun SC, Ahn YK, Kim WJ, et al. Preventive percutaneous coronary intervention versus optimal medical therapy alone for the treatment of vulnerable atherosclerotic coronary … Continua a leggere ha dimostrato che il trattamento preventivo mediante PCI delle NCL vulnerabili è associato a una riduzione dei MACE a lungo termine, sebbene il beneficio sia principalmente guidato da una riduzione delle rivascolarizzazioni e degli episodi di angina instabile, piuttosto che di morte o infarto. Lo studio VULNERABLE, attualmente in corso, valuterà se una strategia guidata da OCT sia in grado di modificare in modo significativo il rischio nei pazienti con STEMI. Nel complesso, emerge lo scenario di un possibile “nuovo capitolo” della cardiologia interventistica: dopo l’era dell’angiografia e quella della fisiologia coronarica, si prospetta una fase in cui le decisioni terapeutiche potrebbero essere guidate prevalentemente dall’imaging intracoronarico o da approcci integrati imaging-funzionali^[12]Johnson TW, Räber L, Di Mario C, Bourantas C V., Jia H, Mattesini A, et al. Clinical use of intracoronary imaging. Part 2: acute coronary syndromes, ambiguous coronary angiography findings, and … Continua a leggere.

Pertanto la sotto-analisi del PROSPECT II^[13]Thrane PG, Maeng M, Maehara A, Bøtker HE, Mintz GS, Kjøller-Hansen L, et al. Nonculprit Vulnerable Plaques and Prognosis in Myocardial Infarction with Versus Without ST-Segment Elevation: A … Continua a leggere contribuisce a chiarire un aspetto cruciale nella gestione delle sindromi coronariche acute, indicando la vulnerabilità di placca come fattore prognostico trasversale, con un impatto simile nello STEMI e nell’NSTEMI, e associato a un aumento degli eventi cardiovascolari nel medio-lungo termine, indipendentemente dalla modalità di presentazione clinica iniziale. Secondo gli Autori, questi risultati sollevano interrogativi su alcune differenze di gestione suggerite dalle attuali Linee Guida e sottolineano la necessità di studi dedicati, volti a definire se e in quali pazienti le placche vulnerabili debbano essere trattate in modo preventivo o se sia sufficiente una terapia farmacologica ottimizzata. Nel loro insieme, questi dati supportano un approccio sempre più integrato alla gestione della malattia coronarica, suggerendo un possibile cambio di paradigma: da una strategia terapeutica guidata prevalentemente dalla presentazione clinica a un modello che integri valutazioni di anatomia, fisiologia e biologia della placca, orientando verso una rivascolarizzazione progressivamente più personalizzata.