Significato prognostico dei fosfolipidi ossidati e della lipoproteina(a) nelle sindromi coronariche acute

Inquadramento

Studi recenti hanno mostrato che, a concentrazioni equimolari, le particelle di lipoproteina(a) (Lp(a)) sono sei volte più aterogeniche delle particelle LDL, contribuendo così in modo importante al rischio cardiovascolare(Tsimikas S, Witztum JL. Oxidized phospholipids in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2024;21:170–191. doi:10.1038/s41569-023-00937-4.)). Questo significa che la componente proteica apoB, essendo presente sia nelle lipoproteine LDL che nelle Lp(a), non può essere la sola responsabile di tale rischio. Un contributo sostanziale in tal senso è dato dai fosfolipidi ossidati che si legano alla componente proteica della Lp(a), sia all’apoA che all’apoB.

Lo studio in esame

Lo studio è una analisi post-hoc della casistica dello studio ODYSSEY OUTCOMES, che ha verificato l’outcome di pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) da 1 a 12 mesi dall’evento acuto e con livelli di colesterolo LDL >70 mg/dl o colesterolo non-HDL >100 mg/dl benchè in terapia statinica. Nello studio presentato, sono stati inclusi 11.630 partecipanti in cui i livelli di fosfolipidi ossidati associati alle apo-B (OxPL-apoB) sono stati dosati prima della randomizzazione ad alirocumab o placebo (in 5.185 pazienti sono stati determinati anche dopo 4 mesi). Sebbene il metodo utilizzato misuri gli OxPL legati alle apo-B presenti sia nella Lp(a) che nelle LDL, VLDL e IDL, tuttavia la quantità maggiore è legata alla Lp(a). L’età media era 58 anni e la tipologia di ACS più frequente era NSTEMI (48%). A un follow-up mediano di 2.8 anni, alirocumab ha ridotto OxPL-apoB del 13.0% (rispetto al placebo = 0%) e il valore di Lp(a) del 26.2% (placebo = 0%). Nel gruppo placebo, un valore di OxPL-apoB doppio rispetto al valore basale mediano ha aumentato il rischio di MACE (morte per coronaropatia, infarto non fatale, stroke fatale e non-fatale, angina instabile con necessità di rivascolarizzazione) con un HR di 1.081 (95% CI, 1.026–1.139; P =0.003). Se si aggiungeva tuttavia al modello il valore di Lp(a) la relazione perdeva la significatività statistica. Nel gruppo alirocumab non risultavano significativi per i MACE nè OxPL-apoB nè Lp(a). Si notava una interazione significativa tra i valori di OxPL-apoB, quelli di Lp(a) e il gruppo di trattamento (alirocumab, placebo) con i MACE. Nei pazienti del gruppo placebo, concentrazioni crescenti di OxPL-apoB si associavano a più alta incidenza di MACE se i valori di Lp(a) erano inferiori rispetto alla concentrazione mediana, ma non per valori superiori alla mediana (P di interazione = 0.0023), mentre nei pazienti in alirocumab non esisteva alcuna correlazione in quanto OxPL-apoB non era correlato al rischio di MACE, qualunque fosse la concentrazione di Lp(a) (vedi Figura).

Take home message

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta recente in terapia statinica, valori elevati di fosfolipidi ossidati legati all’apoB si correlano agli eventi maggiori successivi, una relazione che non si osserva tuttavia se i pazienti sono in trattamento con alirocumab. Nei pazienti in placebo i fosfolipidi legati all’apoB predicono gli eventi solo quando Lp(a) ha valori inferiori alla mediana.

Interpretazione dei dati

I dati più rilevanti di questa analisi sono che i fosfolipidi ossidati (OxPL-apoB) associati alle apo-B predicono gli eventi clinici nel followup di pazienti con sindrome coronarica acuta in terapia statinica. Quando tuttavia all’analisi multivariata veniva inserita la concentrazione di Lp(a) essi perdono la significatività statistica, mentre Lp(a) rimane un predittore indipendente di MACE. Questa relazione non è statica, ma dipende dalla concentrazione di Lp(a). Se essa è nel range più basso (<44 nmol/L) OxPL-apoB mantengono l’informazione predittiva, mentre se le concentrazioni di Lp(a) sono ≥44 nmol/L, la perdono. Questa differenza dipende dal fatto che il valore di Lp(a) è determinato geneticamente e, quando alti, i valori di Lp(a) fungono da carrier principale di OxPL-apoB, mentre, quando i valori di Lp(a) sono bassi, OxPL-apoB riflettono la propensione delle membrane di cellule epatiche apoptotiche o delle lipoproteine a ossidarsi generando OxPLs,che si accumulano nelle lipoproteine contenenti apoB. Le statine tendono a aumentare del 10%-20% i livelli di Lp(a) e di OxPL-apoB^[1]Tsimikas S, Gordts PLSM, Nora C, Yeang C, Witztum JL. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. Eur Heart J. 2020; 41:2275–2284. doi:10.1093/eurheartj/ehz310 con un meccanismo non ancora chiarito; al contrario alirocumab diminuisce il valore di Lp(a) riducendo la sintesi di apoA. Perciò, mentre le statine abbassano le apoB e riducono il rischio mediato dai valori di colesterolo LDL, non modificano il rischio correlato a valori elevati di Lp(a), rischio che deve perciò dipendere da altre componenti che non siano le apo-B. Benchè nella presente analisi la riduzione di OxPL-apoB sia stata solo del 13% e possa essere considerata modesta, alcuni studi hanno dimostrato come il rischio cardiovascolare associato alle concentrazioni elevate di Lp(a) sia soprattutto mediato da OxPLs(1). Perciò anche modeste riduzioni di OxPL-apoB possono condurre a risultati clinici favorevoli.