Stenosi aortica severa e amiloidosi cardiaca: come trattare questi pazienti a rischio molto elevato?

Inquadramento

L’amiloidosi cardiaca da accumulo di transtiretina (ATTR-CA) è presente in circa il 10% dei pazienti con stenosi aortica (AS)(1). Mentre è noto che in questi pazienti l’intervento di TAVI migliori la prognosi^[1]Scully PR, Patel KP, Treibel TA, et al. Prevalence and outcome of dual aortic stenosis and cardiac amyloid pathology in patients referred for transcatheter aortic valve implantation. Eur Heart J … Continua a leggere, non sono conosciuti gli effetti del trattamento farmacologico della concomitante ATTR-CA.

Lo studio in esame

Sono presentati i dati di un registro multicentrico internazionale (16 centri europei e statunitensi, tra cui 2 italiani, Bologna e Trieste) che comprende 226 pazienti con concomitante AS moderata (13.3%) o severa (86.7%) e ATTRCA (wild-type ATTR in 224 e due varianti ATTR, tipo Val30Met in 2 pazienti) la cui diagnosi era effettuata attraverso la scintigrafia ossea e il sequenziamento genetico in assenza di gammopatia monoclonale. L’età mediana era 84 anni, una fibrillazione atriale era presente nel 57.3%, una nefropatia cronica nel 50.4% e diabete nel 25.2%. La maggioranza era stata sottoposta a sotituzione valvolare (TAVI 71.7%, chirurgia 3.5%), mentre l’1.3% aveva avuto una valvuloplastica e il 23.5% veniva trattato con sola terapia medica. Dei 226 pazienti inclusi nel registro, 69 hanno ricevuto farmaci specifici per ATTR-CA (67 pazienti -97%- con tafamidis, 1 con tafamidis e patisiran e 1 con acoramidis). I pazienti in trattamento farmacologico per ATTR-CA, rispetto ai restanti 157 non in trattamento, erano significativamente più giovani (81vs 86 anni, P <.001), più frequentemente maschi e con AS moderata (26.1% vs 7.6%, P <.001) e avevano un Euroscore più basso. In essi inoltre le modalità di trattamento sono state significativamente differenti tra i due gruppi (una TAVI era stata eseguita nel 59,4% di coloro che erano in trattamento farmacologico vs 77.1% in quelli non in trattamento farmacologico). L’outcome dei pazienti dei due gruppi è stato confrontato utilizzando la tecnica dell’Inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW) previa analisi con propensity score aggiustato per alcune variabili (età, sesso, EuroSCORE II, classe NYHA, NT-proBNP, eGFR, severità di AS, anno di arruolamento). Sono stati così costituiti due gruppi omogenei di pazienti con disponibilità al trattamento farmacologico di ATTR-CA, uno formato dai pazienti effettivamente trattati (includendo anche i pazienti deceduti prima dell’inizio del trattamento) e uno da pazienti potenzialmente trattabili, ma non trattati: a una mediana di follow-up di 3.5 anni il primo gruppo ha avuto una migliore sopravvivenza rispetto al secondo [HR 0.45; 95%CI 0.25-0.83; P=.01]. Risultati analoghi sono stati osservati nell’intera coorte, dopo aggiustamento multivariato (adjusted HR 0.41; 95% CI 0.25 – 0.65).  Una ulteriore stratificazione della popolazione in base al trattamento farmacologico e all’intervento di sostituzione valvolare ha permesso di osservare come chi avesse avuto entrambi i trattamenti presentasse la miglior prognosi, simile a quella di una coorte di 305 pazienti AS senza CA sottoposti a TAVI. I risultati risultavano analoghi quando l’outcome era rappresentato dalla mortalità cardiovascolare (in effetti il 79% dei decessi globali era di origine cardiovascolare) mentre nessuna differenza tra i vari gruppi veniva osservata per le ospedalizzazioni per scompenso.

Take home message

Nei pazienti con stenosi aortica severa e amiloidosi cardiaca, il trattamento farmacologico della amiloidosi e la sostituzione valvolare migliorano la sopravvivenza. Il risultato deve essere interpretato alla luce delle limitazioni di uno studio non randomizzato.

Interpretazione dei dati

Il lavoro è di grande importanza clinica: si tratta infatti della più ampia casistica di pazienti con stenosi aortica (per lo più severa e quindi candidati a intervento di TAVI) e concomitante amiloidosi cardiaca, una eventualità descritta nel 6-16% della popolazione anziana con valvulopatia aortica. L’analisi afferma con chiarezza, pur con gli ovvi limiti di uno studio osservazionale, che questi pazienti possono giovarsi, non solo del trattamento con tafamidis per l’amiloidosi, ma anche dell’intervento di sostituzione valvolare percutanea. Le conclusioni sono rilevanti perchè sottolineano l’importanza della diagnosi della patologia infiltrativa associata alla valvulopatia (che va quindi ricercata in tutti i pazienti con stenosi aortica per gli importanti risvolti terapeutici), ma anche perchè dice una parola definitiva sull’importanza del trattamento con TAVI, intervento inizialmente ritenuto futile in una popolazione destinata a una prognosi inevitabilmente infausta a breve termine^[2]Ternacle J, Krapf L, Mohty D, Magne J, Nguyen A, Galat A, et al. Aortic stenosis and cardiac amyloidosis: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2019;74:2638–51. … Continua a leggere. La rilevanza clinica è accresciuta dal fatto che la presenza di stenosi aortica era un criterio di esclusione negli studi ATTR ACT e HELIOS B che hanno studiato l’efficacia rispettivamente di tafamidis e vutrisiran. Come in tutti gli studi osservazionali, anche le più sofisticate analisi statistiche non escludono completamente il rischio un possibile “bias di selezione”. Tuttavia nella discussione gli Autori argomentano con chiarezza sulla possibile obbiezione che una discreta percentuale di pazienti potenzialmente trattabili non siano stati in realtà trattati per la presenza di caratteristiche cliniche sfavorevoli, quali età molto avanzata, fragilità e comorbilità che potrebbero aver pesato sulla prognosi. Tuttavia questi pazienti (che rappresentavano un quinto della popolazione non trattata con tafamidis) hanno avuto lo stesso outcome di quelli non trattati per mancata disponibilità o mancato rimborso del farmaco nei propri Paesi.

Editoriale: “Oltre la valvola: il nuovo paradigma terapeutico nella stenosi aortica con amiloidosi cardiaca”

A cura di: Miriam Compagnone, Fabio Felice Tarantino (Unità di Cardiologia Interventistica e Strutturale, Forlì-Cesena, Ospedale Morgagni-Pierantoni, Forlì), Gianni Dall’Ara (Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche (DIMEC), Università di Bologna)

Negli ultimi anni, la crescente attenzione verso le forme complesse di insufficienza cardiaca strutturale ha portato alla rivalutazione di condizioni cliniche un tempo considerate marginali o di difficile inquadramento terapeutico. Tra queste, la coesistenza di stenosi aortica (AS) e amiloidosi cardiaca da transtiretina (ATTR-CA) rappresenta un modello paradigmatico di “dual pathology” in cui la sovrapposizione di due processi patologici distinti impone una revisione sostanziale delle strategie cliniche e terapeutiche. Lo studio multicentrico internazionale recentemente pubblicato sull’European Heart Journal e  presentato nel numero corrente di Journal Map^[3]Nitsche C, Dobner S, Rosenblum HR, et al. Cardiac transthyretin amyloidosis treatment improves outcomes after aortic valve replacement for severe stenosis. Eur Heart J. 2025;46:4795-4806. doi: … Continua a leggere contribuisce in modo significativo a ridefinire questo scenario, introducendo evidenze a favore di un approccio terapeutico combinato. Tradizionalmente, la presenza concomitante di CA nei pazienti con AS veniva interpretata come un fattore prognostico negativo tale da rendere l’intervento valvolare potenzialmente futile. Questa visione, basata su presupposti fisiopatologici e su una popolazione tipicamente anziana e fragile, ha progressivamente ceduto il passo a dati emergenti che dimostrano come la sostituzione valvolare aortica (AVR), sia transcatetere che chirurgica, possa offrire un beneficio significativo in termini di sopravvivenza anche in presenza di amiloidosi^[4]Nitsche C, Scully PR, Patel KP, et al. Prevalence and outcomes of concomitant aortic stenosis and cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol 2021;77:128–39. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.11.006 . Tuttavia, rimaneva irrisolta una questione cruciale: quale è il ruolo del trattamento specifico dell’amiloidosi in questo contesto? Lo studio analizzato ha incluso 226 pazienti con patologia combinata, con età media avanzata (85 ± 6 anni) e predominanza maschile (80,4%). La AS era severa nella grande maggioranza dei casi (86,7%), mentre una quota minore presentava una forma moderata ma clinicamente rilevante. Mortalità totale e cardiovascolare: entità del beneficio terapeutico e coerenza dell’effetto. Il dato relativo alla mortalità totale rappresenta il fulcro interpretativo dello studio e il risultato più rilevate. Nel corso di un follow-up mediano di circa 3,5 anni, quasi un paziente su due (49,6%) è deceduto, confermando come la coesistenza di AS e ATTR-CA configuri una condizione ad altissimo rischio^[5]Scully PR, Patel KP, Treibel TA, et al. Prevalence and outcome of dual aortic stenosis and cardiac amyloid pathology in patients referred for transcatheter aortic valve implantation. Eur Heart J … Continua a leggere . L’analisi comparativa evidenzia un beneficio sostanziale nei pazienti trattati con terapia specifica per ATTR, in particolare con il tafamidis(Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 2018;379:1007–16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1805689; Gillmore JD, Judge DP, Cappelli F, et al. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 2024;390: 132–42. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2305434.; Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, Witteles RM, Grogan M, Drachman B, et al. Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. N Engl J Med 2025;392: 33–44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2409134)) . Utilizzando un modello di “target trial emulation”, che cerca di riprodurre le condizioni di uno studio randomizzato in un contesto osservazionale, il trattamento si associa a una riduzione del rischio di morte del 60%. Questo risultato è coerente anche nel modello multivariato aggiustato, dove l’hazard ratio rimane significativamente ridotto (circa 0,45) suggerendo un effetto terapeutico robusto e non semplicemente attribuibile a bias favorevoli. È importante sottolineare che tale beneficio emerge nonostante i pazienti trattati presentassero una malattia in fase più avanzata (maggiore spessore settale, peggiore strain longitudinale globale). Analogamente, la mortalità cardiovascolare, che rappresenta circa l’80% dei decessi (89 su 112), risulta significativamente ridotta nei pazienti trattati con farmaci anti-ATTR. Questo dato suggerisce che il beneficio non è limitato a una riduzione di mortalità non specifica, ma riflette un impatto diretto sulla fisiopatologia cardiovascolare della malattia.

Ospedalizzazioni per scompenso: un risultato neutro | Diversamente, il trattamento specifico non ha mostrato un effetto significativo sul rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco.  Questo apparente disallineamento rispetto alla mortalità può essere interpretato alla luce di diversi fattori. In primo luogo, il fenomeno dei “competing risks”: i pazienti non trattati, avendo una mortalità più elevata, possono non sopravvivere abbastanza a lungo da sviluppare episodi di scompenso che richiedano ospedalizzazione. In secondo luogo, la natura infiltrativa e progressiva dell’amiloidosi potrebbe limitare l’efficacia della terapia nel modificare i sintomi a breve termine, pur incidendo sulla sopravvivenza.

Impatto della sostituzione valvolare ed effetto sinergico della terapia combinata | Parallelamente, l’AVR si conferma un intervento cruciale, nell’intera coorte, e si associa a una riduzione significativa della mortalità (HR 0.60), con un effetto ancora più marcato nei pazienti con stenosi severa. L’analisi multivariata rafforza ulteriormente questo risultato. È rilevante notare che la maggior parte delle procedure è stata eseguita mediante approccio transcatetere, riflettendo la fragilità della popolazione e l’evoluzione delle pratiche cliniche. L’aspetto più innovativo dello studio emerge dall’analisi combinata delle due strategie terapeutiche. I pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi: nessun trattamento, trattamento singolo e trattamento combinato. I risultati mostrano un gradiente netto di beneficio: la combinazione delle due terapie riduce il rischio di mortalità dell’85%. Questo effetto sinergico è ulteriormente confermato dal confronto con una coorte di controllo: i pazienti con doppia patologia trattati con entrambe le strategie presentano una sopravvivenza sovrapponibile ai pazienti con AS isolata sottoposti ad AVR. In termini clinici, ciò indica una vera e propria “normalizzazione” del rischio. Questi dati suggeriscono un cambio di paradigma: non più un approccio sequenziale o selettivo, ma una strategia integrata che riconosce la natura bidimensionale della patologia. In altre parole, trattare esclusivamente la componente valvolare senza intervenire sull’amiloidosi sottostante potrebbe risultare insufficiente nel modificare in modo ottimale la storia naturale della malattia. Analogamente, la sola terapia farmacologica non può compensare l’impatto emodinamico della stenosi valvolare.

Implicazioni clinico-organizzative e considerazioni sull’accesso al trattamento | Studi di screening indicano che fino al 10% dei pazienti candidati ad AVR presenta una forma concomitante di CA. Questo dato, unito all’invecchiamento della popolazione e al miglioramento delle tecniche diagnostiche, suggerisce che il fenomeno sia destinato ad assumere un peso clinico sempre maggiore. Le implicazioni cliniche riguardano anche il tema della futilità del trattamento. In relazione alla stenosi valvolare aortica, la comunità scientifica ritiene necessaria una aspettativa di vita di 12 mesi per sostenere l’indicazione alla TAVI^[6]Vahanian A, Beyersdorf F, Praz F, Milojevic M, Baldus S, Bauersachs J, et al. 2021 ESC/ EACTS guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2022;43: 561–632. … Continua a leggere. Dall’altra parte, gli studi sui farmaci specifici per il trattamento della CA, che agiscono come stabilizzatori della molecola di ATTR, mostrano una separazione delle curve di sopravvivenza a vantaggio del trattamento a partire dai 18 mesi. Pertanto, appare necessaria una valutazione globale del paziente candidabile al doppio approccio terapeutico, che consideri sia le patologie cardiache ma anche la complessità delle comorbilità, per individuare i migliori candidati al trattamento. Un altro aspetto non trascurabile riguarda le implicazioni organizzative ed economiche. L’accesso ai farmaci specifici per l’amiloidosi, come il tafamidis^[7]Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 2018;379:1007–16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1805689, è ancora limitato da problematiche di disponibilità e rimborso, con significative variazioni geografiche. Nel registro analizzato, solo circa un terzo dei pazienti ha effettivamente ricevuto il trattamento. Questo dato solleva interrogativi sulla equità nell’accesso alle cure e sulla sostenibilità dei nuovi modelli terapeutici. Infine, va annoverata la possibilità di un approccio mediante valvuloplastica aortica percutanea, a scopo palliativo o di miglioramento della qualità di vita, nei pazienti esclusi da sostituzione valvolare aortica e/o non candidabili a terapia specifica rivolta alla CA. Nonostante la solidità dei risultati, è necessario interpretare i dati alla luce dei limiti intrinseci dello studio. La natura osservazionale espone al rischio di bias di selezione, come evidenziato dalla minore età e dal profilo di rischio leggermente più favorevole nei pazienti trattati con terapia specifica. Tuttavia, l’uso di metodologie statistiche avanzate, come  l’inverse probability of treatment weighting, rafforza la validità delle conclusioni. Rimane comunque auspicabile la conduzione di studi randomizzati, sebbene le difficoltà logistiche e la relativa rarità della condizione rendano questo obiettivo complesso.

Conclusione | L’analisi dettagliata dei risultati conferma che la combinazione di terapia valvolare e trattamento specifico per l’amiloidosi rappresenta la strategia più efficace per ridurre la mortalità nei pazienti con AS e ATTR-CA. La riduzione significativa della mortalità totale e cardiovascolare, associata a un effetto sinergico tra le due terapie, segna un punto di svolta nella gestione di questa complessa condizione. Questi dati impongono una revisione delle pratiche cliniche, con particolare attenzione allo screening sistematico dell’amiloidosi nei pazienti con SA e presenza di “red flags” suggestive di cardiomiopatia amiloidotica^[8]Perugini E, Guidalotti PL, Salvi F, Cooke RM, Pettinato C, Riva L, et al. Non invasive etiologic diagnosis of cardiac amyloidosis using 99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid … Continua a leggere e alla tempestiva implementazione di strategie terapeutiche integrate. La sfida futura sarà tradurre queste evidenze in percorsi assistenziali equi e sostenibili, garantendo che il beneficio osservato nello studio possa essere esteso alla pratica clinica quotidiana.