Durata della doppia terapia antiaggregante nei pazienti sottoposti a stenting coronarico: 1, 3 o 12 mesi?

Inquadramento

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) o cronica (CCS), sottoposti a impianto di stent, le Linee Guida raccomandano di abbreviare la doppia terapia antiaggregante (DAPT) in presenza di alto rischio emorragico (HBR)^[1]Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2024;45:3415–537.. Tuttavia, la durata della terapia (1 mese versus 3 mesi) è tuttora oggetto di controversia, tenendo in considerazione che è presente un alto rischio trombotico anche nei pazienti HBR^[2]Kang J, Yun J, Park KW, et al. Long-term outcomes of high bleeding risk patients undergoing percutaneous coronary intervention: a Korean nationwide registry. Eur Heart J 2024;45:3721–31.. Così pure non è chiaro se la DAPT debba o meno essere abbreviata altresì nei pazienti non-HBR, in quanto gli studi condotti per verificare la durata della DAPT nei pazienti sottoposti a stenting coronarico hanno arruolato sia pazienti HBR che non-HBR^[3]Hahn JY, Song YB, Oh JH, et al. Effect of P2Y12 inhibitor monotherapy vs dual antiplatelet therapy on cardiovascular events in patients undergoing percutaneous coronary intervention:the SMART-CHOICE … Continua a leggere.

Lo studio in esame

Studio condotto in 50 centri coreani ad alto volume. I pazienti arruolati sono stati suddivisi in due strati a seconda che avessero presenza di HBR (n=1.598) in base ai criteri dell’Academic Research Consortium, o non-HBR (n=3.299). I primi avevano un’età più avanzata (mediana 76 vs 64) con una maggior rappresentanza di sesso femminile (33% vs 21%). Più frequente tra gli HBR anche l’ipertensione (78% vs 61%), soprattutto il diabete (53% vs 32%) la nefropatia cronica (32% vs 2%) e la fibrillazione atriale (20% vs 1%). Il valore di Hb era 11.5 g/dl vs 14.2 g/dl. I pazienti trivasali erano il 65% tra gli HBR e il 54% nei non-HBR senza differenze sostanziali nella complessità delle lesioni (e con un utilizzo simile di imaging intracoronarico, circa il 40% dei casi). Le ACS rappresentavano il 60% negli HBR vs 53% nei non-HBR. I pazienti HBR sono stati randomizzati a DAPT di 1 mese versus 3 mesi, mentre i non-HBR a DAPT di 3 mesi versus 12 mesi. Per la DAPT era prevalentemente utilizzato clopidogrel (91% dei pazienti HBR e 76% nei pazienti non-HBR). L’uso di anticoagulanti era più elevato nei pazienti HBR (17% vs 0%). Nei pazienti in cui la DAPT veniva sospesa prima del 12esimo mese, la monoterapia successiva consisteva in clopidogrel nel 68% dei casi, ASA nel 23% e in prasugrel/ticagrelor nel 9% dei casi. Vi erano tre endpoint primari: NACE (morte per ogni causa, infarto miocardico, stroke, trombosi di stent, bleeding maggiore); MACCE (morte cardiaca, infarto miocardico, stroke, trombosi di stent) e bleeding (BARC 2,3,5) valutati in ordine gerarchico. I primi due venivano testati ipotizzando una non inferiorità della durata più breve vs la più lunga della DAPT, il terzo ipotizzando una superiorità della DAPT più breve vs la più prolungata. I risultati hanno mostrato per il gruppo HBR una non-inferiorità non raggiunta dalla DAPT di 1 mese vs DAPT di 3 mesi per NACE (18.4% 1 mese DAPT vs 14% 3 mesi DAPT, differenza assoluta di rischio 4.39% [95% CI 1.33–7.46]; HR 1.33 [95% CI 1.04–1.71]; P =0.818) così che non si è proceduto a ulteriori confronti statistici. I MACCE sono stati 9.8% vs 5.8% rispettivamente, con una differenza assoluta di rischio 3.98% [1.72–6.23]; HR 1.71 [1.18–2.50] e i bleeding (13.8% vs 15.8%, HR 0.85 [0.65 da 1.10]). Per i pazienti non-HBR la non-inferiorità di 3 mesi di DAPT vs 12 mesi per i NACE è stata raggiunta (2.9% vs 4.4%, differenza assoluta di rischio –1.53% [95% CI da –2.62 a –0.45]; HR 0.66 [95% CI 0.45 – 0.95]; P <0.0001). Anche per i MACCE è stata raggiunta la non inferiorità (2.2% per 3 mesi DAPT vs 2.3% per i 12 mesi DAPT, differenza assoluta di rischio –0.05% [da –0.92 a 0.81]; HR 0.98 [0.62 – 1.56]; P=0.008 per la non-inferiorità. Infine, i bleeding BARC 2,3 e 5 sono risultati significativamente  inferiori nel gruppo 3 mesi (7.4%) vs 12 mesi di DAPT (11.7%), con una differenza assoluta di rischio di –4.32% [da –6.02 a –2.62]; HR 0.63, [0.50- 0.79]; P <0.0001 per superiorità). I risultati ottenuti per i singoli eventi nei due strati sono presentati nella Tabella. In una “landmark analysis” a 30 giorni (per HBR) e 120 giorni (per non-HBR), cioè i periodi di tempo  nei quali la terapia antiaggregante era simile nei due gruppi: i rapporti di rischio (HR) sono stati più ampi nei periodi di tempo in cui la terapia differiva.

Take home message

In pazienti dell’Asia orientale, sottoposti a stenting coronarico ad alto rischio emorragico, una DAPT di 1 mese non ha raggiunto la non inferiorità rispetto a una DAPT di 3 mesi per un endpoint primario che includeva sia eventi ischemici che emorragici. Nei pazienti a non elevato rischio emorragico, una DAPT di 3 mesi è risultata non inferiore rispetto a una DAPT di 12 mesi per lo stesso endpoint primario, riducendo significativamente il bleeding.

Interpretazione dei dati

Lo studio è molto ambizioso, perchè si è prefisso lo scopo di rispondere al quesito  riguardante la durata della doppia terapia antiaggregante (DAPT), sia nei pazienti ad alto rischio emorragico (HBR) che nei pazienti a non alto rischio emorragico (non-HBR). È uno studio che ha indubbiamente dei meriti, in quanto ha raccolto una casistica molto ampia, quasi 5.000 pazienti sottoposti a stenting coronarico. Nel gruppo HBR il rischio, non solo emorragico, ma anche ischemico, era molto alto (molti pazienti avevano una  età avanzata con una mediana di 76 anni, la metà circa erano diabetici, un terzo aveva una nefropatia cronica (il valore medio di creatinina era circa 1.9 mg/dl, piuttosto alto). Questi dati spiegano l’alta mortalitàper ogni causa a 1 anno osservata in questo gruppo (10.2% e 7.8% nei due gruppi trattati con differente durata di DAPT, con circa metà dei decessi non attribuibili a causa cardiovascolare). I valori di NACE osservati (sulle cui percentuali attese nei due gruppi è stata calcolata la numerosità di campione) sono stati molto superiori a quelli attesi (le incidenze a 1 anno sono state del 18.4% nel gruppo randomizzato a DAPT di 1 mese versus 14% nel gruppo randomizzato a DAPT di 3 mesi), mentre le incidenze previste erano rispettivamente del 7% e 9%. Questa è una vera rarità nel panorama degli studi randomizzati recenti, se si pensa che la maggior parte dei trial riporta numeri di eventi decisamente inferiori a quelli attesi. Lo studio è stato eseguito in pazienti asiatici, generalmente più soggetti a eventi emorragici quando trattati con antitrombotici, un dato che giustifica l’ampio utilizzo di clopidogrel rispetto agli inibitori più potenti del recettore P2Y12. Inoltre, la popolazione arruolata era composta da sindromi coronariche acute(ACS) e croniche, che hanno raccomandazioni di durata differente della DAPT nelle Linee Guida. Queste limitazioni rendono difficile l’estensione dei dati ottenuti alla popolazione di pazienti occidentali, soprattutto con ACS, generalmente trattati con ticagrelor o prasugrel. In particolare, l’evidenza a favore di una breve DAPT di 1 mese, seguita da monoterapia con lo stesso farmaco, è ora raccomandata dalle Linee Guida nordamericane^[4]Rao SV, ÒDonoghue ML, Ruel M, et al. 2025 ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI Guideline for the Management of Patients With Acute Coronary Syndromes: A Report of the American College of Cardiology/American … Continua a leggere  nei pazienti ACS, come strategia di default per ridurre il rischio emorragico (anche in pazienti non-HBR). Lo studio coreano, per le limitazioni intrinseche sopra elencate, non sposta “de facto” la raccomandazione a 3 mesi, pur rammentandoci che uno studio analogo (possibilmente in soli pazienti ACS) meriterebbe di essere intrapreso anche in pazienti occidentali trattati con inibitori potenti di P2Y12. Infine, esaminando nel dettaglio i dati dello studio, qualche dubbio sorge osservando l’ampio divario di complicanze ischemiche, sia cardiache che cerebrali osservate nei pazienti HBR, randomizzati a differente durata di DAPT (vedi Tabella). Vi sono infatti ampie differenze tra i due gruppi negli stroke ischemici (2% a svantaggio della DAPT di 1 mese) e di mortalità non cardiovascolare (0.7% sempre a svantaggio dei pazienti randomizzati alla DAPT di 1 mese, non è stata osservata alcun differenza nell’incidenza di infarto miocardico) che sembrano dei “chance findings” (non è nota la cronologia di questi eventi, che potrebbero essersi verificati oltre i primi tre mesi quando i trattamenti nei due gruppi erano simili), ma che potrebbero aver determinato l’esito statistico del confronto.