Prasugrel o ticagrelor nella sindrome coronarica acuta?

Inquadramento

Prasugrel e ticagrelor sono due potenti inibitori del recettore piastrinico P2Y12, utilizzati in associazione ad ASA in pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS). Lo studio ISAR REACT 5 ha mostrato una superiorità di prasugrel nei confronti di ticagrelor nel ridurre gli eventi ischemici successivi alla procedura di PCI^[1]Schüpke S, Neumann F-J, Menichelli M, et al. Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2019;381:1524-34.. Tuttavia, questo studio è stato criticato per alcuni aspetti metodologici e di conduzione del follow-up. È stato anche osservato che la somministrazione di prasugrel ad anatomia coronarica nota (al contrario di ticagrelor generalmente assunto prima della esecuzione di coronarografia) potrebbe aver determinato l’esito del confronto^[2]Montalescot G, Bolognese L, Dudek D, et al. Pretreatment with prasugrel in non–ST-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med 2013; 369:999-1010.. Una meta-analisi recente avrebbe confermato la superiorità di prasugrel rispetto a ticagrelor nel ridurre gli eventi ischemici post-PCI^[3]Maqsood MH, Feit F, Kaul U, et al. Efficacy and safety of prasugrel, ticagrelor, or clopidogrel after percutaneous coronary intervention: a systematic review and metaanalysis. JAMA Cardiol 2026;11: … Continua a leggere.

Lo studio in esame

Lo studio SWITCH-SWEDEHEART è basato su dati presenti nel registro Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR), che include tutte le procedure di PCI eseguite in Svezia e che è una componente del registro SWEDEHEART, nel quale sono inseriti tutti i pazienti ricoverati per sindrome coronarica acuta. Esso è stato condotto in 7 regioni, comprendenti circa la metà dei pazienti svedesi, suddivise in tre gruppi (cluster). Tutti i pazienti nei 3 cluster assumevano una DAPT costituita da ASA e ticagrelor 90 mg x2 al dì; dopo 9 mesi il primo cluster ha “switchato” a prasugrel (10 mg/die tranne che per pazienti di età ≥ 75 anni o peso < 60 Kg nei quali è stata usata la dose di 5 mg/die) proseguito fino al termine dello studio; dopo altri 9 mesi il secondo cluster è passato a prasugrel, mentre il terzo cluster ha “switchato” a prasugrel dopo altri 9 mesi. Lo studio si è esteso per 4 periodi di 9 mesi (iniziato nel maggio 2021 è terminato a fine agosto 2024) cui è seguito un periodo di 1 anno di follow-up. Sono stati globalmente inclusi nello studio 17.095 pazienti, di cui 9.444 assegnati a ticagrelor e 7.651 a prasugrel. La differenza è dovuta a un periodo di “blanking” durante il quale due dei tre cluster avrebbero dovuto assegnare prasugrel, ma non lo hanno potuto fare per problemi di mancata disponibilità del farmaco. L’età media è stata 69.8 anni, il 36.8% dei pazienti aveva almeno 75 anni e il 27.8% era rappresentato da donne. Gli STEMI erano il 39.4% dei pazienti e NSTEMI il 43.7%. Il 10% circa dei pazienti assumeva anche un anticoagulante (mentre, come noto, tale terapia rappresentava un criterio di esclusione nei trial di riferimento sia per ticagrelor che prasugrel). Il farmaco al cui trattamento venivano randomizzati i pazienti, fu effettivamente dispensato al 75% dei pazienti assegnati a ticagrelor, ma solo al 60% di quelli assegnati a prasugrel (il 10% di questi ultimi assunse erroneamente ticagrelor al posto di prasugrel). Inoltre, durante lo studio, il 12.7% dei pazienti del gruppo ticagrelor hanno switchato ad altro inibitore di P2Y12, così come l’8.7% dei pazienti del gruppo prasugrel. Lo studio è stato disegnato ipotizzando una superiorità di prasugrel su ticagrelor con una riduzione attesa del 25% (7.5% versus 10%) dell’endpoint primario, un composito di morte per ogni causa, infarto miocardico e stroke a 1 anno di follow-up. L’endpoint primario si è verificato nell’11.8% dei pazienti del gruppo ticagrelor e nell’11.1% di quelli nel gruppo prasugrel (adjusted odds ratio -AOR- 0.90; 95% CI 0.77 – 1.06), mentre il bleeding maggiore (valutato sulla classificazione ICD-10) è occorso rispettivamente nel 4.2% e 4.4% dei pazienti (AOR 0.80; 95% CI, 0.64 to 0.99).

Take home message

In una popolazione non selezionata di pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a PCI, l’utilizzo di prasugrel in doppia terapia antiaggregante non ha ridotto gli eventi ischemici rispetto a una terapia con ticagrelor.

Interpretazione dei dati

Gli indubbi pregi dello studio consistono nell’aver innestato uno studio randomizzato (per cluster, cioè per gruppi di ospedali) nel registro SWEDEHEART, riuscendo così ad arruolare una popolazione “real world” a rischio molto più alto rispetto a quella generalmente selezionata dai trial convenzionali. Basti pensare che la mortalità per ogni causa a 1 anno è stata di circa il 7%, cui va aggiunto un 3.5% di pazienti deceduti nella prima settimana dall’evento acuto non inclusi nello studio. Dati davvero impressionanti, cui non eravamo abituati da tempo e che devono far riflettere la comunità scientifica sulla rilevanza clinica di studi eseguiti in popolazioni poco rappresentative del “real world”, nei quali la mortalità è generalmente un quarto di quella osservata nello studio svedese. L’età media nello studio SWITCH SWEDEHEART è stata di circa 70 anni, con il 37% degli arruolati almeno settantacinquenni, un risultato che rende urgente rivolgere sempre più l’attenzione alla popolazione anziana che costituisce ormai oltre un terzo dei pazienti ricoverati per sindrome coronarica acuta.

Questo vantaggio, tuttavia, rappresenta anche il limite principale dello studio. Infatti, negli studi di “cluster randomization” è difficile ottenere una perfetta aderenza allo schema di randomizzazione. La Figura mostra come prasugrel (identificato dalla stella) sia stato assunto solo dal 60% dei pazienti che avrebbero dovuto essere assegnati a quel farmaco e di cui si sono ottenute informazioni (che rappresentano solo l’80% di quelli che avrebbero dovuto assumere prasugrel). Inoltre, forse per semplificare il protocollo per tutti i centri, sono stati inseriti nello studio anche i pazienti in terapia anticoagulante (che erano esclusi dai trial principali in cui prasugrel e ticagrelor erano stati somministrati in doppia terapia antiaggregante nelle sindromi coronariche acute). Con queste pesanti limitazioni, appare quindi difficile trovare un orientamento utile alla pratica clinica sulla base dei dati forniti da questo trial.