Una nuova possibilità terapeutica per l’ipertensione polmonare associata a scompenso del cuore sinistro

Inquadramento

L’ipertensione polmonare, secondaria a una patologia del cuore sinistro, è un fattore prognostico importante nella storia clinica del paziente scompensato^[1]Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2022;43:3618-731.. Essa può essere distinta in una forma post-capillare isolata (presente quando la pressione media polmonare è >20 mmHg e la media capillare >15 mmHg con una resistenza vascolare polmonare ≤2 unità Wood) e una forma mista pre-capillare e post-capillare (pressione polmonare media >20 mmHg, pressione media capillare >15 mmHg e resistenza vascolare polmonare >2 unità Wood). Questa seconda forma comporta la prognosi peggiore^[2]Chen S-L, Zhang F-F, Xu J, et al. Pulmonary artery denervation to treat pulmonary arterial hypertension: the single-center, prospective, first-in-man PADN-1 study (first-in-man pulmonary artery … Continua a leggere. Non vi sono terapie farmacologiche mirate al trattamento di queste forme cliniche.

Lo studio in esame

Lo studio randomizzato in aperto PADN-HF-PH, condotto in 25 centri cinesi tra l’agosto 2023 e il febbraio 2025, ha inteso verificare l’efficacia e la sicurezza di una procedura di denervazione dell’arteria polmonare (PADN) in pazienti con ipertensione polmonare secondaria a una patologia cardiaca (pressione media polmonare >20 mmHg e pressione media capillare >15 mmHg) con qualunque valore di FE, in classe NYHA II-IV e con un episodio di scompenso nei tre mesi precedenti l’arruolamento. L’età media dei pazienti (di cui 134 randomizzati a PADN e 130 a terapia medica ottimale) era 66 anni, la metà rappresentata da donne, il 47% in classe NYHA III-IV.

Nei pazienti randomizzati a PADN, dopo il cateterismo cardiaco è stato avanzato un catetere tipo Pig-tail con 10 elettrodi e un diametro di circa 1.1/1.2 volte quello del tronco dell’arteria polmonare. L’ablazione con radiofrequenza è stata effettuata per 150 secondi a temperatura controllata (50°) in 3 sedi situate nel tratto distale del tronco e alla biforcazione con il ramo sinistro.

Lo studio si basava su una ipotesi di superiorità della PADN versus la terapia medica ottimale, prevedendo un peggioramento clinico (outcome primario dello studio: composito di mortalità, trapianto cardiaco o di polmone, ospedalizzazione per scompenso, necessità per un paziente ambulatoriale di terapia endovenosa, diminuzione del 10% della distanza al 6-min walking test) atteso al 24% nel gruppo controllo e all’11% nel gruppo trattato medicalmente, con una potenza dell’87% e un livello di significatività alfa a due code <5%. A una mediana di follow-up di 338 giorni, si è verificato un peggioramento clinico in 25 pazienti sottoposti a PADN e 42 in terapia medica ottimale (incidenza Kaplan–Meier a 2 anni 25.7% vs 51.5%, HR 0.49, 95% CI, 0.30 – 0.82; P=0.006). Gli eventi per le varie componenti dell’outcome primario sono mostrati nella Tabella.

Ulteriori dati a favore di PADN sono stati: un aumento, rispetto al gruppo controllo, della distanza percorsa al 6-min. walking test (+16 metri), un aumento del punteggio del Kansas City Questionnaire sulla qualità di vita (+ 4 punti) e una riduzione di NTproBNP (- 92 pg/ml).

Take home message

Nei pazienti con ipertensione polmonare associata a patologia e scompenso del cuore sinistro, la denervazione dell’arteria polmonare ha ridotto gli eventi correlati a un deterioramento clinico rispetto alla terapia medica ottimale.

Interpretazione dei dati

Lo studio PADN-HF-PH è il primo trial randomizzato, condotto su un numero relativamente ampio di pazienti, a proporre una nuova strategia di trattamento per una patologia (ipertensione polmonare post-capillare o mista pre e post-capillare) sinora orfana di terapie farmacologiche specifiche. Infatti i farmaci approvati per il trattamento dell’ipertensione polmonare del gruppo 1 secondo la classificazione WHO, non hanno dato risultati confortanti nelle forme post-capillari o miste. Nello studio cinese, i risultati ottenuti con la denervazione sono stati brillanti, avendo indotto una riduzione degli eventi correlati a un deterioramento clinico del 35%, con un NNT=3.9 pazienti da trattare per prevenire un episodio di scompenso cardiaco. Una aumentata attività simpatica contribuisce alla vasocostrizione e al rimodellamento delle arteriole polmonari, condizionando l’”uncoupling” tra arteria polmonare e ventricolo destro e la progressiva disfunzione ventricolare destra. Il meccanismo alla base del miglioramento clinico consiste verosimilmente non solo in una riduzione dell’afterload del ventricolo destro, ma anche grazie alla facilitazione del filling ventricolare sinistro e dell’interazione tra i ventricoli, riducendo così le pressioni di riempimento, come dimostrato da studi ecocardiografici seriati^[3]Berthelot E, Bauer F, Eicher J-C, et al. Pulmonary hypertension in chronic heart failure: definitions, advances, and unanswered issues. ESC Heart Fail 2018;5:755-63.. Diventa interessante anche l’analisi presentata per sottogruppi che mostrerebbe ampie differenze nell’efficacia della procedura (anche se non supportate da indagine statistica per policy del New England Journal of Medicine) con risultati più favorevoli alla denervazione nella popolazione femminile, nei pazienti con scompenso a FE conservata e nella ipertensione polmonare post-capillare (Figura). La modesta efficacia nei pazienti con ipertensione polmonare mista (sia post-capillare che pre-capillare, CpcPH nella Figura) appare piuttosto singolare visto che l’intervento dovrebbe ridurre le resistenze polmonari e teoricamente favorire un miglioramento proprio in questa tipologia di ipertensione polmonare. Appare chiaro che questi dati debbano essere confermati e approfonditi da ulteriori studi che valutino efficacia e sicurezza di questa nuova tecnica.