Rivascolarizzazione percutanea periferica con dispositivi ricoperti di paclitaxel: davvero aumentano la mortalità?

Inquadramento

Gli stent o i palloni ricoperti di paclitaxel, un agente antiproliferativo, sono stati approvati sia da EMA che da FDA per utilizzo nelle procedure di rivascolarizzazione percutanea periferica. Una recente meta-analisi, condotta in 2.316 pazienti arruolati in 12 studi randomizzati, avrebbe dimostrato un eccesso di mortalità a 2 anni nei pazienti trattati con questi dispositivi^[1]Katsanos K, Spiliopoulos S, Kitrou P, Krokidis M, Karnabatidis D. Risk of death following application of paclitaxel-coated balloons and stents in the femoropopliteal artery of the leg: a systematic … Continua a leggere suscitando scalpore e apprensione^[2]Beckman JA, White CJ. Paclitaxel coated balloons and eluting stents: is there a mortality risk in patients with peripheral artery disease? Circulation 2019; 140: 1342-51.. Il risultato della meta-analisi non è stato confermato in altri studi che hanno utilizzato analoga metodologia, aggiungendo ulteriore confusione all’argomento.

Lo studio in esame

Lo studio randomizzato multicentrico Swedish Drug Elution Trial in Peripheral Arterial Disease (SWEDEPAD) aveva lo scopo di verificare l’efficacia, in termini di riduzione di amputazioni e qualità di vita, dei dispositivi ricoperti di paclitaxel in confronto a dispositivi non ricoperti dal farmaco in pazienti con arteriopatia periferica infrainguinale. Lo studio è stato sospeso dopo la pubblicazione della meta-analisi sopra menzionata^[3]Katsanos K, Spiliopoulos S, Kitrou P, Krokidis M, Karnabatidis D. Risk of death following application of paclitaxel-coated balloons and stents in the femoropopliteal artery of the leg: a systematic … Continua a leggere. È stata perciò pianificata una analisi ad interim nei pazienti arruolati per verificare se la mortalità fosse effettivamente aumentata nel gruppo paclitaxel. Lo studio include 2.289 pazienti randomizzati, seguiti per un follow-up di 2.5 anni, suddivisi in due coorti, una con ischemia cronica critica degli arti (età media 72.7 anni), l’altra composta da pazienti con claudicatio intermittens (età media 76.8 anni). I risultati, esposti nella Tabella, non hanno mostrato alcuna differenza di mortalità nei due gruppi randomizzati, sia nella casistica globale che nelle due coorti considerate.

Take home message

Questo studio randomizzato, condotto in una ampia casistica, dimostra che l’utilizzo di dispositivi ricoperti di paclitaxel in procedure di angioplastica periferica non si associa a una aumentata mortalità.

Interpretazione dei dati

Lo studio fa chiarezza su un punto cruciale, il rischio di aumentata mortalità causata da un dispositivo utilizzato in procedure di angioplastica periferica. Il problema ricorda quanto avvenuto circa 15 anni orsono quando in seguito a una meta-analisi di soli tre studi, gli stent coronarici medicati furono ritenuti responsabili di aumentare il rischio di mortalità e infarto miocardico rispetto agli stent “bare metal”^[4]Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of first-generation drug-eluting stents: a causefor concern. Circulation. 2007 ;115:1440-55; discussion 1455. doi: … Continua a leggere. Anche allora vi furono reazioni allarmate persino della stampa “laica” e ci vollero studi ulteriori per smentire quei dati infondati. Le meta-analisi, raggruppando risultati provenienti da studi non sempre randomizzati con durata di follow-up e metodologia differente, dovrebbero servire solo a generare ipotesi per indirizzare ricerche successive, ma spesso sono ritenute definitive e informano anche le raccomandazioni delle linee guida. Va lodata la metodologia utilizzata dagli autori in questo studio: la randomizzazione avviene in pazienti già inclusi in un registro di casi consecutivi sottoposti a procedure interventistiche di rivascolarizzazione arteriosa periferica, analogo al registro SWEDEHEART che ha prodotto risultati eccellenti in ambiti clinici della cardiologia. Sarebbe opportuno che anche le società scientifiche italiane promuovessero registri controllati in pazienti consecutivi inclusi per patologia o perchè sottoposti a procedure invasive.

L’opinione di Fabrizio Tomai

Direttore U.O.C. Cardiologia European Hospital e Aurelia Hospital, Roma

Da oltre 5 anni sono disponibili in commercio palloni e stent a eluizione di taxolo per il trattamento endovascolare di pazienti con claudicatio intermittens e ischemia critica d’arto. In particolare, numerosi studi randomizzati hanno dimostrato la superiorità di tali dispositivi rispetto a quelli non medicati, in termini di restenosi e necessità di nuova rivascolarizzazione. Tuttavia, nessuno di questi studi, peraltro tutti di piccole dimensioni, si prefiggeva un endpoint clinico, come la frequenza di amputazione e il miglioramento della qualità di vita. È per tale motivo che veniva disegnato un ampio studio multicentrico, randomizzato, lo SWEDEPAD (Swedish Drug Elution Trial in Peripheral Arterial Disease), che prevedeva il reclutamento di oltre 3.000 pazienti con arteriopatia periferica infra-inguinale. Tuttavia, lo studio era prematuramente interrotto dalla FDA, dopo la pubblicazione nel dicembre del 2018 di una meta-analisi di 28 studi randomizzati (4.663 pazienti), che dimostrava un aumento di mortalità a 2 e 5 anni nei pazienti trattati nel distretto femoro-popliteo con dispositivi medicati con taxolo, rispetto a quelli trattati con dispositivi non medicati^[5]Katsanos K, Spiliopoulos S, Kitrou P, Krokidis M, Karnabatidis D. Risk of death following application of paclitaxel-coated balloons and stents in the femoropopliteal artery of the leg: a systematic … Continua a leggere. Nel Giugno 2019, la FDA conduceva una meta-analisi interna degli studi randomizzati con almeno 200 pazienti e 2 anni di follow-up, confermando una tendenza a una maggiore mortalità nei pazienti trattati con palloni e stent a eluizione di taxolo, senza poter però raggiungere una decisione definitiva a causa di una serie di limiti metodologici delle meta-analisi stesse (dati mancanti con rischio di attrition bias, piccole dimensioni degli studi, assenza di una relazione dose-risposta tra taxolo e mortalità, assenza di meccanismi plausibili per spiegare un incremento di mortalità causata dal taxolo). Tali dispositivi venivano pertanto lasciati sul mercato, con revisione delle norme di sicurezza; inoltre la FDA raccomandava il loro utilizzo solo nei pazienti a più alto rischio di re-intervento e la necessità di ottenere ulteriori risultati a lungo termine, sia in registri prospettici che in trial randomizzati. A tal riguardo, Secemsky et al.^[6]Secemsk EA, Kundi, H, Weinberg I, Jaff MR, Anna Krawisz A, Parikh SA, Beckman JA, Mustapha J, Rosenfield K, Yeh RW. Association of survival with femoro-popliteal artery revascularization with … Continua a leggere non riscontravano un incremento di mortalità in oltre 15.000 pazienti trattati con palloni o stent a eluizione di taxolo a circa 2 anni dalla rivascolarizzazione. Viceversa, in un’altra meta-analisi basata su dati individuali, effettuata dagli investigatori VIVA (Vascular Interventional Advances) (8 trial, 2.185 pazienti), veniva riscontrato un incremento assoluto del rischio di mortalità a 4 anni del 4.6% nei pazienti trattati con dispositivi medicati^[7]Rocha-Singh KJ, S Duval, Jaff MR, Schneider PA, Ansel GM, Lyden SP, Mullin CM, Ioannidis JPA, Misra S, Tzafriri AR, Edelman ER, Granada JF, White CJ, Beckman JA, on behalf of Viva physicians, Inc. … Continua a leggere. È in tale contesto che vanno interpretati i risultati dell’analisi ad interim dello studio SWEDEPAD, unico trial randomizzato di dimensioni adeguate per l’analisi di endpoint clinici in pazienti sottoposti a rivascolarizzazione femoro-poplitea^[8]Nordanstig J, James S, Andersson M, Andersson M, Danielsson P, Gillgren P, Delle M, Engström J, Fransson T, Hamoud M, Hilbertson A, Johansson P, Karlsson L, Kragsterman B, Lindgren H, Ludwigs K, … Continua a leggere.
Ad un follow-up medio di 2.5 anni, non veniva riscontrato alcun aumento di mortalità, nei pazienti trattati con dispositivi medicati rispetto a quelli trattati con dispositivi non medicati. A rafforzare tali risultati era la durata del follow-up (fino a 4 anni), più lunga di quella dei precedenti trial, l’assenza di divergenza delle curve rappresentative degli eventi nel tempo, la bassa violazione del protocollo di trattamento inizialmente assegnato e, soprattutto, la completezza del follow-up. Altro dato da sottolineare era l’assenza di un meccanismo plausibile che spieghi la più alta mortalità nei pazienti rivascolarizzati con dispositivi medicati, soprattutto tenendo conto che le dosi di taxolo eluito da un dispositivo endovascolare sono molto più basse di quelle utilizzate come chemioterapico in ambito oncologico (<1%). Infine, dato che nessuno dei precedenti trial randomizzati era dimensionato per l’analisi della sicurezza a lungo termine, è probabile che la maggiore mortalità riportata possa essere causata da un attrition bias (perdita dei pazienti al follow-up differente nei bracci di randomizzazione), potenziato ovviamente nelle metanalisi, o anche essere semplicemente dovuta al caso. In conclusione, in accordo a quanto raccomandato dalle attuali linee guida^[9]Aboyans V, et al. 2017 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral arterial diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): document covering … Continua a leggere, palloni e stent a eluizione di taxolo, superiori ai corrispettivi non medicati in termini di pervietà a distanza, dovrebbero essere utilizzati nei pazienti con arteriopatia periferica, soprattutto nei casi a più alto rischio di restenosi. È evidente che il costo/beneficio va calcolato in ogni singolo paziente, tenendo in considerazione una serie di variabili, tra cui età, aspettativa di vita, contesto clinico (claudicatio o ischemia critica d’arto), precedenti esposizioni al taxolo o, infine, possibilità di una terapia medica più appropriata, ad esempio con anticoagulanti orali diretti a basso dosaggio.