Con quale singolo farmaco antipiastrinico proseguire dopo il periodo di doppia antiaggregazione nei pazienti con impianto di stent: ASA o clopidogrel?

Inquadramento

La letteratura attuale non dà una risposta precisa a questa domanda, perchè non sono stati condotti studi di confronto tra ASA e clopidogrel in una popolazione di pazienti sottoposti a impianto di stent medicato per una coronaropatia acuta o stabile, e che abbiano completato il periodo di doppia antiaggregazione (DAPT). Uno studio di ampie dimensioni, il CAPRIE^[1]CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329–39., aveva peraltro confrontato, 25 anni orsono, questi due farmaci in pazienti con varie manifestazioni di malattia aterotrombotica, ma senza includere pazienti con impianto di stent (gli stent medicati a quel tempo non erano ancora disponibili).
L’argomento è di notevole importanza clinica e le informazioni in proposito derivano solo da meta-analisi, sul cui esito Journal Map ha già dedicato spazio e commenti (vedi numero 8).

Lo studio in esame

Gli Autori hanno condotto, in 37 centri della Corea del Sud, uno studio prospettico randomizzato in 5.338 pazienti (età media 63.5 anni, 36.5% con infarto miocardico) che avevano avuto un impianto di stent medicato (DES) e avevano completato il periodo di DAPT (variabile tra 6 e 18 mesi) senza complicanze ischemiche o emorragiche. I pazienti sono stati randomizzati a terapia con sola ASA o con clopidogrel per 24 mesi successivi alla DAPT. I risultati relativi all’endpoint primario (morte per ogni causa, infarto miocardico, ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta, bleeding tipo BARC 3-5) e alle sue componenti sono presentati nella Tabella. I dati osservati nei vari sottogruppi clinici considerati (in particolare nei pazienti trattati con DES per un infarto miocardico) si mostravano coerenti con il dato globale.

Take home message

Nei pazienti con impianto di DES che avevano completato senza complicanze il periodo di DAPT, il successivo trattamento in monosomministrazione con clopidogrel è risultato superiore rispetto al trattamento in monosomministrazione con ASA nel ridurre eventi clinici (trombotici ed emorragici) successivi.

Interpretazione dei dati

Nella discussione, gli Autori sottolineano l’originalità del loro lavoro, il cui disegno differisce da precedenti trial che avevano valutato gli effetti di una precoce sospensione di DAPT con prosecuzione di terapia con clopidogrel nei confronti di una DAPT più prolungata^[2]Watanabe H, Domei T, Morimoto T, et al. STOPDAPT-2 Investigators. Clopidogrel vs 12-Month Dual Antiplatelet Therapy on Cardiovascular and Bleeding Events in Patients Receiving PCI: The STOPDAPT-2 … Continua a leggere^[3]Hahn JY, Song YB, Oh JH, et al. SMART-CHOICE Investigators. Effect of P2Y12 Inhibitor Monotherapy vs Dual Antiplatelet Therapy on Cardiovascular Events in Patients Undergoing Percutaneous Coronary … Continua a leggere.
Nello studio presente, invece, sono stati studiati gli effetti a 24 mesi di una monoterapia antipiastrinica con ASA o clopidogrel dopo un periodo di DAPT corrispondente alle raccomandazioni delle Linee Guida (6 mesi per i pazienti stabili e almeno 12 mesi dopo una sindrome coronarica acuta). A fronte di una riduzione significativa di eventi emorragici, i dati mostrano valori numericamente più elevati di mortalità nel gruppo clopidogrel, rispetto ai paziente randomizzati ad ASA. Gli Autori fanno notare come vi fosse un maggior numero di pazienti con diagnosi di neoplasia manifestatasi dopo l’arruolamento nel gruppo clopidogrel, rispetto ai pazienti in ASA. Tutti questi dati saranno ulteriormente verificati nel HOST-EXAM Extended Study, che seguirà i pazienti per un periodo di follow-up più prolungato.

L’opinione di Mauro Chiarito

Cardiovascular Department – IRCCS Humanitas Research Hospital – Rozzano, Milan, Italy

L’effetto antitrombotico dell’ASA è noto da più di 50 anni, fornendo il razionale per una serie di trial randomizzati che ne hanno successivamente confermato l’efficacia clinica nella prevenzione degli eventi trombotici^[4]Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Effect of 1-Month Dual Antiplatelet Therapy Followed by Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy … Continua a leggere, diventando gradualmente la pietra angolare della terapia antitrombotica dei pazienti affetti da malattie cardiovascolari^[5]Cao D, Chandiramani R, Chiarito M, Claessen BE, Mehran R. Evolution of antithrombotic therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a 40-year journey. Eur Heart J. 2021; 42: … Continua a leggere.
Gli inibitori del recettore P2Y12, che prevengono l’attivazione piastrinica scatenata dal legame fra questo recettore e l’adenosina difosfato, sono invece stati introdotti a inizio anni ‘80, dimostrando successivamente di avere un effetto antitrombotico sinergico se aggiunti all’ASA, specialmente nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta o sottoposti ad angioplastica percutanea^[6]Cao D, Chandiramani R, Chiarito M, Claessen BE, Mehran R. Evolution of antithrombotic therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a 40-year journey. Eur Heart J. 2021; 42: … Continua a leggere.
Nonostante l’ampia mole di evidenze a supporto, l’uso dell’ASA in questi pazienti è gravato da alcuni effetti avversi, soprattutto a livello gastrointestinale, che hanno portato alla valutazione degli inibitori del recettore P2Y12 in monoterapia piuttosto che in aggiunta all’ASA^[7]Cao D, Chandiramani R, Chiarito M, Claessen BE, Mehran R. Evolution of antithrombotic therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a 40-year journey. Eur Heart J. 2021; 42: … Continua a leggere.
Lo studio HOST-EXAM, recentemente pubblicato su The Lancet, è un trial randomizzato che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di ASA a bassa dose e clopidogrel, l’inibitore del recettore P2Y12 più comunemente utilizzato, nei pazienti sottoposti da 6 a 18 mesi prima ad angioplastica percutanea. In questo studio 5.438 pazienti in Corea del Sud, con età media di 63 anni e prevalentemente uomini, sono stati randomizzati ad ASA o clopidogrel. Per essere eleggibili per l’arruolamento, i pazienti dovevano essere stati esenti da eventi avversi e complianti alla doppia terapia antiaggregante con ASA e inibitori del recettore P2Y12 nel periodo successivo all’angioplastica coronarica. Lo studio ha dimostrato la superiorità del clopidogrel rispetto all’ASA a 2 anni, in termini dell’endpoint composito che includeva mortalità per qualsiasi causa, infarto miocardico ospedalizzazioni per sindromi coronariche acute, stroke, o sanguinamenti maggiori (secondo la classificazione BARC come di grado 3 o superiore). Questa riduzione è risultata principalmente dovuta a una riduzione del rischio di stroke, riospedalizzazione per sindromi coronariche acute e sanguinamenti maggiori.
È importante sottolineare come questa riduzione si sia osservata in tutti i sottogruppi principali e anche nell’endpoint ischemico composito (che non includeva i sanguinamenti maggiori e la mortalità per qualsiasi causa, ma solo per cause cardiache). È altrettanto degno di nota il basso numero di pazienti da trattare per ridurre il rischio dell’endpoint primario (51) e ischemico (59). Lo studio ha alcune limitazioni degne di nota, quali il relativamente piccolo campione di pazienti e il rate di eventi più basso rispetto all’atteso, ma si inserisce in un contesto di ulteriori studi che hanno dimostrato risultati simili, come riassunto in una recente metanalisi che ha provato come gli inibitori del recettore P2Y12 fossero associati a una riduzione del rischio di infarto miocardico^[8]Chiarito M, Sanz-Sánchez J, Cannata F, et al. Monotherapy with a P2Y12 inhibitor or aspirin for secondary prevention in patients with established atherosclerosis: a systematic review and … Continua a leggere.  Un aspetto controverso dello studio HOST-EXAM è rappresentato dal piccolo aumento di mortalità nei pazienti trattati con clopidogrel, specialmente correlata a problematiche oncologiche, seppur ben lontano dal raggiungere la significatività statistica. Questo risultato, già emerso in altri studi che hanno valutato ASA e inibitori del recettore P2Y12, va interpretato con cautela e verrà ulteriormente valutato al follow-up esteso dello studio (pianificato per arrivare a 10 anni).
Alla luce dei risultati dello studio HOST-EXAM, sorge spontanea la domanda: può il clopidogrel sostituire l’ASA come cardine della prevenzione secondaria nei pazienti con malattia cardiovascolare? O lo studio, semplicemente, conferma la validità del clopidogrel come alternativa all’ASA? Oltre ai già citati aspetti controversi dovuti alle limitazioni dello studio, va tenuto presente che questi dati sono generalizzabili esclusivamente a pazienti sudcoreani. Questo concetto assume ancora più importanza in considerazione dell’alta prevalenza (50-65%), nei pazienti asiatici, di deficit degli enzimi epatici (CYP2C19) che metabolizzano il clopidogrel al suo metabolita attivo^[9]Wallentin L. P2Y12 inhibitors: differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use. Eur Heart J. 2009; 30: 1964-1977.. Sono dunque necessari ulteriori studi con campione di pazienti più ampio e possibilmente rappresentativo di diverse etnie, prima di poter spodestare l’ASA dal ruolo cardine nella prevenzione secondaria cardiovascolare. Va però riconosciuto il grande merito agli Autori dello studio di ricordare come in ambito medico, anche le certezze più radicate e date per scontate vadano messe in discussione.