FFR o iFR: quale utilizzare?

Inquadramento

Le Linee Guida raccomandano di sottoporre a indagine fisiologica le stenosi di grado intermedio, prima di procedere a eventuale intervento di PCI^[1]Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck Brentano C, et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2020;41:407–77. … Continua a leggere^[2]Lawton JS, Tamis-Holland JE, Bangalore S, Bates ER, Beckie TM, Bischoff JM, et al. 2021 ACC/AHA/SCAI guideline for coronary artery revascularization: executive summary: a report of the American … Continua a leggere. La fractional flow reserve (FFR) è un metodo molto semplice basato sul concetto di una corrispondenza lineare tra flusso e pressione in condizioni di massima iperemia^[3]Davies JE, Sen S, Dehbi HM, Al-Lamee R, Petraco R, Nijjer SS, et al. Use of the instantaneous wave-free ratio or fractional flow reserve in PCI. N Engl J Med 2017;376: 1824–34. … Continua a leggere. Più recentemente, è stata validato l’uso della iFR, basata sulla differenza pressoria durante un intervallo diastolico (“wave-free period”), in cui la resistenza microvascolare è la più bassa. Due studi (iFR-SWEDEHEART e DEFINE-FLAIR) hanno dimostrato a 1 anno di follow-up un numero di eventi avversi simili (MACE) utilizzando le due metodiche^[4]Davies JE, Sen S, Dehbi HM, Al-Lamee R, Petraco R, Nijjer SS, et al. Use of the instantaneous wave-free ratio or fractional flow reserve in PCI. N Engl J Med 2017;376: 1824–34. … Continua a leggere^[5]Götberg M, Christiansen EH, Gudmundsdottir IJ, Sandhall L, Danielewicz M, Jakobsen L, et al. Instantaneous wave-free ratio versus fractional flow reserve to guide PCI. N Engl J Med … Continua a leggere. Tuttavia, si era anche notato un maggior numero di eventi per quanto riguardava l’endpoint composito di infarto miocardico e morte cardiovascolare utilizzando iFR, rispetto a FFR, anche se la differenza non raggiungeva la significatività statistica. Appariva perciò necessaria un’osservazione più prolungata per verificare questo tipo di eventi nei due gruppi.

Lo studio in esame

Meta-analisi dei due studi di confronto nei quali erano stati inseriti pazienti con stenosi intermedie (40%-70%), che venivano sottoposte a studio fisiologico e rivascolarizzate se ritenute funzionalmente significative, oppure direttamente rivascolarizzate se le stenosi erano visivamente >70%. Nei due trial sono stati inseriti globalmente 2.254 pazienti nel gruppo iFR e 2.257 nel gruppo FFR: età media 66,5 anni, pregresso infarto miocardico (MI) 31.5%, diabete 26.5%, coronaropatia multivasale 39%, sindrome coronarica cronica 72.5%. L’intervento di rivascolarizzazione è stato più spesso differito nel gruppo iFR [n=1.128 (50.0%)] che nel gruppo FFR [n=1.021 (45.2%); P=.001]. Nello studio iFR-SWEDEHEART, 958 (50.6%) dei 1.895 vasi globalmente trattati sono stati indagati funzionalmente (49.4% trattati sulla base del dato angiografico), mentre nello studio DEFINE – FLAIR 912 (72.6%) dei 1.257 pazienti totali rivascolarizzati hanno ricevuto l’intervento sulla base dello studio funzionale (27.4% sulla base del solo dato angiografico). L’incidenza a 5 anni di mortalità, MACE (mortalità per ogni causa, MI e rivascolarizzazione non pianificata), rivascolarizzazioni e MI erano rispettivamente: 8.3%, 21.5% 10.4% e 5.5% nel gruppo iFR versus 6.3%, 18.6%,10.7% e 5.4% nel gruppo FFR, con differenze statisticamente significative per MACE e mortalità (vedi Tabella).

Take home message

L’incidenza di mortalità per ogni causa e di MACE a 5 anni sono risultati maggiori quando la rivascolarizzazione era guidata da iFR rispetto a FFR. Quando è indicata una valutazione funzionale delle stenosi, FFR è da preferire a iFR.

Interpretazione dei dati

La discordanza tra FFR ed iFR , osservata in circa il 20% dei casi^[6]Hennigan B, Oldroyd KG, Berry C, Johnson N, McClure J, McCartney P, et al. Discordance between resting and hyperemic indices of coronary stenosis severity: the VERIFY 2 study (a comparative study of … Continua a leggere, si registra soprattutto per stenosi per le quali l’ FFR è  ≤ 0.80 mentre l’iFR risulta negativa (cioè > 0.89) in presenza di una riserva di flusso coronarico  ancora nella norma (>2.0 ). Queste stenosi sono generalmente localizzate a livello dell’arteria discendente anteriore che ha un ampio territorio a valle che comporta, in condizioni di massima dilatazione, un notevole aumento di flusso e la generazione di un alto gradiente pressorio. Non sorprende perciò che l’FFR sia più frequentemente positiva di iFR, quando la lesione è localizzata a livello del tronco comune o del tratto prossimale della discendente anteriore^[7]Johnson NP, Jeremias A, Zimmermann FM, Adjedj J, Witt N, Hennigan B, et al. Continuum of vasodilator stress from rest to contrast medium to adenosine hyperemia for fractional flow reserve assessment. … Continua a leggere. Differire la rivascolarizzazione per tali lesioni, ad alto rischio di eventi, può comportare conseguenze prognostiche sfavorevoli^[8]Bittl JA, He Y, Jacobs AK, Yancy CW, Normand SLT. Bayesian methods affirm the use of percutaneous coronary intervention to improve survival in patients with unprotected left main coronary artery … Continua a leggere. Purtroppo, questa resta solo un’ipotesi non confermata in quanto questa meta-analisi non è stata costruita sui dati individuali dei pazienti, ma a livello di dati globali dello studio. Inoltre questa limitazione non permette di distinguere, tra i pazienti che abbiano avuto un infarto, in quanti sia stato spontaneo e non correlato a procedure interventistiche. Non è noto il motivo per cui gli Autori del DEFINE-FLAIR non abbiano aderito al “merging” dei rispettivi database: questo avrebbe permesso di avere maggiore chiarezza su alcuni punti oscuri di questo manoscritto. Ad esempio, la differenza di mortalità per ogni causa a favore di FFR(per quanto non significativa) nello studio iFR SWEDEHEART a 5 anni (dati già pubblicati separatamente^[9]Berntorp K, Rylance R, Yndigegn T, Koul S, Fröbert O, Christiansen EH, et al. Clinical outcome of revascularization deferral with instantaneous wave-free ratio and fractional flow reserve: a 5-year … Continua a leggere, deriva interamente da una differenza di mortalità non-cardiovascolare, un dato che fa pensare più a una casualità, piuttosto che alla diversa tecnica utilizzata per lo studio funzionale delle stenosi.

Editoriale: “FFR o iFR: la sfida continua”

A cura di: Massimo Fineschi, U.O.C. Cardiologia Interventistica, Azienda Ospedaliero Universitaria di Siena

Nelle Linee Guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) sulla rivascolarizzazione miocardica nei pazienti stabili, viene raccomandata in Classe I Livello di evidenza A la valutazione funzionale delle stenosi intermedie fatta sia con indici a riposo che con indici iperemici: questo sulla base dei risultati a 1 anno degli studi iFR-SWEDHEART^[10]Davies JE, Sen S, Dehbi H-M, Al-Lamee R, Petraco R, Nijjer SS, et al. Use of the instantaneous wave-free ratio or fractional flow reserve in PCI. N Engl J Med 2017;376: 1824–1834. e DEFINEFLAIR^[11]Götberg M, Christiansen EH, Gudmundsdottir IJ, Sandhall L, Danielewicz M, Jakobsen L, et al. Instantaneous wave-free ratio versus fractional flow reserve to guide PCI. N Engl J … Continua a leggere che hanno dimostrato la non inferiorità dell’IFR rispetto all’FFR sull’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) con una riduzione nel numero di rivascolarizzazioni nel gruppo con guida iFR. Recentemente sono stati pubblicati i dati a 5 anni di questi 2 trial fornendo un confronto sull’outcome a lungo termine tra l’angioplastica (PCI) guidata dall’FFR versus quella guidata dall’iFR^[12]Berntorp K, Rylance R, Yndigegn T, Koul S, Fröbert O, Christiansen EH, et al. Clinical outcome ofrevascularization deferral with instantaneous wave-free ratio and fractional flow reserve: a 5-year … Continua a leggere. In entrambi i trial non c’è stata differenza sull’incidenza di infarto miocardico e rivascolarizzazione non programmata, mentre nel gruppo iFR del DEFINE-FLAIR c’è stato un aumento della mortalità per tutte le cause (9.02% vs 6.16%- HR 1.51 p=0.01). Eftekhari et al.^[13]Eftekhari A, Holck EN, Westra J, Olsen NT, Bruun NH, Jensen LO, et al. Instantaneous wave free ratio vs.fractional flow reserve and 5-year mortality: iFR SWEDEHEART and DEFINE FLAIR. Eur Heart J … Continua a leggere hanno condotto una studylevel meta-analysis sui dati di outcome a 5 anni di questi due trial analizzando i MACE e i singoli componenti (mortalità per tutte le cause, infarto miocardico e rivascolarizzazione non programmata). In totale la rivascolarizzazione miocardica è stata condotta con la guida iFR in 2.254 pazienti e con la guida FFR in 2.257 pazienti.
La rivascolarizzazione è stata differita più spesso nel gruppo con guida iFR (n=1.128 [50%]), rispetto al gruppo con guida FFR (n=1.021[45.2%]; p=0.001). Nel gruppo con guida iFR, la mortalità, i MACE, le rivascolarizzazioni non programmate, e l’infarto miocardico erano rispettivamente 188 (8.3%), 484 (21.5%), 235 (10.4%), 123 (5.5%) versus 143 (6.3%), 420 (18.6%), 241 (10.7%), e 123 (5.4%) nel gruppo con guida FFR. In sostanza gli Autori riportano in questo studio un’aumentata incidenza dei MACE (mortalità per tutte le cause, infarto miocardico, rivascolarizzazione non programmata) e della mortalità per tutte le cause nel gruppo con rivascolarizzazione guidata dall’iFR, mentre non vi è differenza tra i due gruppi sull’infarto miocardico e sulla rivascolarizzazione non programmata. I loro risultati sono consistenti con i risultati di un’altra metanalisi^[14]Berry C, McClure JD, Oldroyd KG. Coronary revascularization guided by instantaneous wave-free ratio compared with fractional flow reserve: pooled 5-year mortality in the DEFINE-FLAIR and … Continua a leggere, eseguita sempre sui questi due trial, nella quale si conferma che la rivascolarizzazione guidata dall’iFR era associata a un aumento statisticamente significativo della mortalità a 5 anni. Invece non vi era differenza nell’incidenza di infarto miocardico e rivascolarizzazione non programmata. nell’impiego degli indici non iperemici come guida alla rivascolarizzazione miocardica, almeno in attesa di ulteriori studi, e che la valutazione con FFR dovrebbe essere la strategia preferita. Tuttavia, sono necessarie alcune considerazioni sull’interpretazione dei risultati di questa metanalisi. I due trial di confronto (iFRSWEDHEART e DEFINE-FLAIR) hanno arruolato una popolazione affetta prevalentemente da cardiopatia ischemica cronica, con malattia coronarica monovasale trattata con un numero ridotto di stent. Quindi, i risultati di questi due trial e quelli della metanalisi non possono essere estesi a una popolazione a maggiore complessità, sia di presentazione clinica che anatomica. Entrambi i trial prevedevano una iniziale valutazione solo angiografica delle stenosi coronariche con una successiva indagine funzionale solo per le stenosi giudicate tra il 40 e il 70%. Con tale approccio circa il 50% delle stenosi, che sono state sottoposte a impianto di stent, non hanno avuto una valutazione fisiologica. Un dato interessante da segnalare è che la differenza sull’outcome è stata dimostrata nel gruppo dei pazienti trattati con PCI, mentre non vi è stata differenza nella mortalità per tutte le cause nel gruppo “deferred”. Questo dato appare di difficile interpretazione considerando che il numero di lesioni differite (principalmente discendente anteriore e tronco comune) è maggiore nel gruppo “iFR- guided”, e ciò avrebbe potuto spiegare un aumento della mortalità usando questo indice nel gruppo “deferred” e non nei pazienti trattati. Inoltre, quando andiamo ad analizzare i MACE a 5 anni vi sono certamente altri fattori che hanno un impatto, come la completezza della rivascolarizzazione, l’ottimizzazione della terapia medica e la presentazione clinica che esulano dalla sola valutazione funzionale. Infine, la nota discordanza nel risultato tra i due indici, che si verifica in circa il 20% dei casi, può rendere difforme la valutazione delle stenosi coronariche nella pratica clinica^[15]Kovarnik T, Hitoshi M, Kral A, Jerabek S, Zemanek D, Kawase Y, et al. FFR versus iFR in assessment of lesion hemodynamic significance and explanation of their discrepancies. International, … Continua a leggere. In conclusione, il significato dei risultati di questa matanalisi, e più in particolare del DEFINE – FLAIR a 5 anni, potrebbero rappresentare “a play of chance” e solo ulteriori trial di confronto potranno chiarire in modo definitivo “la sfida” tra questi due indici funzionali.