Abbreviated or Standard Dual Antiplatelet Therapy by Sex in Patients at High Bleeding Risk: A Prespecified Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial.

Abstract

Importance: Abbreviated dual antiplatelet therapy (DAPT) reduces bleeding with no increase in ischemic events in patients at high bleeding risk (HBR) undergoing percutaneous coronary intervention (PCI).

Objectives: To evaluate the association of sex with the comparative effectiveness of abbreviated vs standard DAPT in patients with HBR. Design, Setting, and Patients: This prespecified subgroup comparative effectiveness analysis followed the Management of High Bleeding Risk Patients Post Bioresorbable Polymer Coated Stent Implantation With an Abbreviated vs Standard DAPT Regimen (MASTER DAPT) trial, a multicenter, randomized, open-label clinical trial conducted at 140 sites in 30 countries and performed from February 28, 2017, to December 5, 2019. A total of 4.579 patients with HBR were randomized at 1 month after PCI to abbreviated or standard DAPT. Data were analyzed from July 1 to October 31, 2022.

Interventions: Abbreviated (immediate DAPT discontinuation, followed by single APT for ≥6 months) or standard (DAPT for ≥2 additional months, followed by single APT for 11 months) treatment groups.

Main Outcomes and Measures: One-year net adverse clinical events (NACEs) (a composite of death due to any cause, myocardial infarction, stroke, or major bleeding), major adverse cardiac or cerebral events (MACCEs) (a composite of death due to any cause, myocardial infarction, or stroke), and major or clinically relevant nonmajor bleeding (MCB).

Results: Of the 4579 patients included in the analysis, 1408 (30.7%) were women and 3171 (69.3%) were men (mean [SD] age, 76.0 [8.7] years). Ischemic and bleeding events were similar between sexes. Abbreviated DAPT was associated with comparable NACE rates in men (hazard ratio [HR], 0.97 [95% CI, 0.75-1.24]) and women (HR, 0.87 [95% CI, 0.60-1.26]; P= .65 for interaction). There was evidence of heterogeneity of treatment effect by sex for MACCEs, with a trend toward benefit in women (HR, 0.68 [95% CI, 0.44-1.05]) but not in men (HR, 1.17 [95% CI, 0.88-1.55]; P=.04 for interaction). There was no significant interaction for MCB across sex, although the benefit with abbreviated DAPT was relatively greater in men (HR, 0.65 [95% CI, 0.50-0.84]) than in women (HR, 0.77 [95% CI, 0.53-1.12]; P=.46 for interaction). Results remained consistent in patients with acute coronary syndrome and/or complex PCI.

Conclusions and Relevance: These findings suggest that women with HBR did not experience higher rates of ischemic or bleeding events compared with men and may derive particular benefit from abbreviated compared with standard DAPT owing to these numerically lower rates of events.

Intervista a: Antonio Landi

Fondazione Cardiocentro Ticino, Lugano, Svizzera

Dottor Landi, ci può riassumere i punti salienti dello studio?
I pazienti ad alto rischio di sanguinamento (HBR) rappresentano una proporzione considerevole (fino al 40%) dei soggetti sottoposti a rivascolarizzazione percutanea (PCI). Nonostante le crescenti evidenze abbiano dimostrato un beneficio di una duplice terapia antiaggregante (DAPT) abbreviata, in questi pazienti (N Engl J Med. 2021;385(18):1643-1655; doi:10.1056/NEJMoa2108749), l’impatto del sesso sugli outcome clinici dopo la PCI rimane sconosciuto. In questa analisi pre-specificata del MASTER DAPT, abbiamo analizzato gli outcome clinici nei pazienti maschi e femmine ad alto rischio di sanguinamento sottoposti a PCI e l’efficacia/sicurezza di una DAPT abbreviata versus terapia standard in base al sesso. I principali risultati della nostra analisi possono essere riassunti come segue:

1. il rischio di complicanze ischemiche o di sanguinamento a 1 anno dalla rivascolarizzazione coronarica non è risultato differente tra maschi e femmine, anche dopo correzione all’analisi multivariata per la differente distribuzione delle caratteristiche di base;
2. gli effetti favorevoli della DAPT abbreviata, rispetto al trattamento standard, sono risultati consistenti indipendentemente dal sesso per quanto riguarda l’endpoint composito di Net Adverse Clinical Events (NACE, endpoint composito di eventi ischemici ed emorragici) e di emorragia maggiore o emorragia non maggiore clinicamente rilevante (MCB);
3. è stata osservata un’interazione significativa tra trattamento antitrombotico e sesso (P di interazione=0.04) per gli eventi avversi cardiovascolari e cerebrovascolari maggiori (MACCE). La DAPT abbreviata è risultata associata a un incremento assoluto del rischio di MACCE pari all’1% nei pazienti di sesso maschile e a una diminuzione del 2% nelle pazienti di sesso femminile. L’interazione significativa per i MACCE è risultata principalmente legata al differente rischio di infarto miocardico tra i due sessi;
4. i risultati della nostra analisi si sono confermati anche nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) e/o sottoposti a PCI complessa.

Questi risultati provengono dall’analisi di sottogruppi e devono quindi essere interpretati con cautela. Tuttavia, i nostri dati suggeriscono per la prima volta che una DAPT abbreviata rispetto a una durata standard della DAPT dovrebbe essere presa particolarmente in considerazione nelle donne HBR che non sembrano incorrere in un rischio incrementale di eventi ischemici, a differenza degli uomini.

Dai dati si evidenzia un effetto favorevole della short DAPT nei pazienti di sesso femminile per quanto riguarda gli eventi ischemici cardiaci e cerebrali (MACCE). Benché nel lavoro si commentino con molta prudenza questi risultati, essi non sembrano casuali visto che in quella direzione volgono anche i dati di un’ampia meta-analisi. Quale può essere la spiegazione?
Questo rappresenta certamente uno dei risultati più interessanti della nostra analisi. Come è stato menzionato, l’effetto favorevole della DAPT abbreviata che abbiamo documentato in termini di eventi ischemici fatali e non fatali è in linea con una meta-analisi (BMJ.2021;373(1332):n1332. doi:10.1136/bmj.n1332), che ha incluso 24.096 pazienti sottoposti a PCI randomizzati a monoterapia con inibitori del recettore P2Y12 dopo 1-3 mesi di DAPT versus terapia standard. La monoterapia con inibitori del recettore P2Y12 è risultata associata a una riduzione del 36% del rischio di morte per tutte le cause, infarto miocardico e ictus nelle donne (hazard ratio: 0.64, intervallo di confidenza al 95%: 0.46-0.89) ma non negli uomini (hazard ratio: 1.00; intervallo di confidenza al 95%: 0.83-1.19). La spiegazione più plausibile, dal mio punto di vista, risiede nel tipo di monoterapia scelta (lasciata a discrezione dello sperimentatore nel MASTER DAPT per i pazienti randomizzati a DAPT abbreviata). Difatti, ticagrelor come SAPT (Single AntiPlatelet Terapy) è stato utilizzato più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini e questo può spiegare l’eccesso di eventi ischemici negli uomini randomizzati a DAPT abbreviata. Questi dati vanno a espandere ulteriormente i risultati di una sotto-analisi dello studio TWILIGHT (JAMA Cardiol. 2021;6(9):1032-1041; doi:10.1001/jamacardio.2021.1720) che ha dimostrato che le donne (ma non gli uomini) avevano un rischio di mortalità inferiore con ticagrelor in monoterapia rispetto alla DAPT standard.

Nello studio MASTER DAPT potevano essere inclusi i pazienti in terapia anticoagulante. Alcuni di essi, se randomizzati a una standard DAPT, hanno assunto una triplice terapia antitrombotica per un periodo di tempo superiore rispetto a quanto attualmente indicato dalle Linee Guida. Quanto può aver interferito questo aspetto metodologico sui risultati dello studio?
I pazienti con indicazione alla terapia anticoagulante orale inclusi nello studio MASTER DAPT hanno ricevuto una durata di triplice terapia antitrombotica più prolungata rispetto a quanto correntemente raccomandato dalle Linee Guida, in quanto queste ultime sono state diffuse successivamente alla pianificazione dello studio. A mio parere, questo aspetto non ha influenzato i risultati della nostra analisi. Nel lavoro, abbiamo analizzato i dati separatamente per quanto riguarda i pazienti con e senza indicazione alla terapia anticoagulante orale (Figura 3 e Tabella 9 del Supplemento 2 del nostro lavoro) e il beneficio della DAPT abbreviata nelle donne è risultato derivare principalmente dai pazienti senza indicazione a terapia anticoagulante orale.

Dalla Figura 2 del vostro lavoro, sembrerebbe che anche i major bleeding tendano ad andare in direzione opposta (P for interaction=0.08) tra i due sessi, ma divergente rispetto ai MACCE: infatti la short DAPT sembra penalizzare il sesso femminile quanto a sanguinamenti maggiori, un risultato apparentemente contradditorio. È possibile una spiegazione o è un dato casuale?
Questo dato è molto interessante e, a mio parere, non contraddice ma va a espandere precedenti evidenze disponibili in letteratura. Sebbene sia vero che le donne abbiano un rischio di sanguinamento maggiore, tale rischio nelle pazienti sottoposte a PCI pare essere limitato a un eccesso di sanguinamenti legati all’accesso arterioso. Difatti, in un’ampia coorte di pazienti sottoposti a PCI (J Am Heart Assoc. 2021; 10(12): e021965. doi:10.1161/JAHA.121.021965), solo il sanguinamento del sito di accesso è risultato più elevato nelle donne, mentre i sanguinamenti totali e quelli non legati all’accesso vascolare non differivano tra i sessi. A differenza degli studi precedenti, nel MASTER DAPT l’inclusione dei pazienti è avvenuta a 1 mese dalla PCI, escludendo così gli eventi di sanguinamento correlati al sito di accesso. La DAPT abbreviata sembra penalizzare il sesso femminile ma con un incremento assoluto di rischio piuttosto limitato (+0.6%) a fronte di una riduzione del rischio di major bleeding più che raddoppiato (-1.1%) negli uomini. È importante comunque sottolineare che la p di interazione per i major bleeding non è significativa, per cui non possono essere derivate conclusioni definitive su questo aspetto.