Cardiomiopatia ipertrofica: traiettorie cliniche della forma sarcomerica versus non-sarcomerica

Inquadramento

La cardiomiopatia ipertrofica è una complessa alterazione cardiovascolare caratterizzata da ipertrofia del ventricolo sinistro non causata da aumento dell’afterload, nè da infiltrazione miocardica. In essa si distingue una forma sarcomerica (HCM-S) causata da varianti di geni codificanti le proteine sarcomeriche (tra i più frequenti MYH7, MYBPC3, TNNT2 e TNNI3^[1]Biddinger KJ, Jurgens SJ, Maamari D, et al. Rare and common genetic variation underlying the risk of hypertrophic cardiomyopathy in a national biobank. JAMA Cardiol. 2022;7:715–722. … Continua a leggere e una forma non-sarcomerica (HCM-NS) nella quale non viene riscontrata alcuna delle varianti genetiche sopra riportate. Nella prima forma prevale il sesso femminile, la minore età alla diagnosi e un maggior numero di eventi nel follow-up. Tuttavia, le traiettorie cliniche di queste due forme non sono ancora del tutto chiare, soprattutto l’influenza sull’outcome di comorbilità associate risulta ancora da definire.

Lo studio in esame

Lo studio di coorte multicentrico longitudinale ha riguardato 6.120 pazienti con HCM inseriti nel registro internazionale SHaRe (Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry). Tutti i pazienti hanno avuto uno studio genetico in base al quale sono stati suddivisi in HCM-S (n=3.082, pari al 50%) e HCM-NS (n=3.038, pari al 50%). Il follow-up mediano è stato di 5.3 anni. Nei primi, l’età alla diagnosi era minore (38 vs 54 anni,  P<0.001), era più frequentemente rappresentato il sesso femminile (43% vs 36%) e vi era un più elevato Sudden Death Risk Score mediano secondo ESC (2.3% versus 1.8%;  P<0.001); tuttavia, essi avevano meno sintomi al riscontro clinico (classe NYHA III–IV 6.6% vs 8.7%), meno obesità, ipertensione (20% vs 44%) e ostruzione all’efflusso ventricolare sinistro (23% vs 44%). Nel decorso clinico i pazienti HCM-S presentavano più frequentemente aritmie ventricolari (odds ratio-OR- per TV non sostenute 1.60 [CI, 1.42–1.81] scompenso avanzato, necessità di trapianto cardiaco e mortalità correlata ad HCM (hazard ratio -HR- 1.61 [CI, 1.18–2.20]). Anche se durante il follow-up la mortalità per ogni causa è risultata simile (10.4% versus 9.4%;  P=0.20) i pazienti HCM-S sono deceduti a un’età più giovanile (differenza media tra i due gruppi 7.8 anni;  P<0.001). L’analisi temporale ha mostrato come la variabile più importante nel modificare la prognosi sia stata l’insorgenza di fibrillazione atriale che ha modificato il rischio di disfunzione sistolica (HR, 2.54 [CI 2.07–3.11]), l’evenienza di aritmie ventricolari (HR, 3.13 [CI, 2.36–4.20]) e la mortalità (HR 1.94 [CI, 1.64–2.31]) in entrambi i gruppi, anche se l’analisi di interazione con il genotipo ha evidenziato un maggior impatto della fibrillazione atriale sulla disfunzione ventricolare sinistra e sull’outcome nelle HCM-S che nelle HCM-NS (per entrambi P<0.01), come mostrato dalla Figura. Anche la disfunzione ventricolare sinistra ha mostrato un rischio maggiore per l’HCM-S di sviluppare scompenso (classe NYHA III–IV,  P=0.01) e morte ( P=0.002).

Take home message

Il genotipo permette una stratificazione del rischio, clinicamente utile, nella cardiomiopatia ipertrofica. La forma sarcomerica è associata a una peggior prognosi rispetto alla forma non sarcomerica. Alcune comorbilità, come ipertensione e obesità presenti nella forma non sarcomerica sono fattori di rischio modificabili. La fibrillazione atriale ha una insorgenza più precoce e condiziona una peggior prognosi nella cardiomiopatia ipertrofica sarcomerica.

Interpretazione dei dati

L’importanza dello studio si basa su un’ampia casistica, studiata dal punto di vista genetico  e seguita per 5 anni di follow-up: queste caratteristiche hanno permesso agli Autori di differenziare due popolazioni con patologia apparentemente simile (cardiomiopatia iper trofica), ma con percorso clinico e peso prognostico delle varie comorbilità presenti, decisamente differente. La forma sarcomerica si manifesta più precocemente e comporta un outcome peggiore con una minore attesa di vita, maggior rischio di aritmie ventricolari e di scompenso cardiaco e impatto più rilevante di eventuale fibrillazione atriale o disfunzione sistolica sul destino del paziente. La forma non sarcomerica presenta, invece, con maggiore frequenza fattori di rischio cardiovascolare, come ipertensione e obesità, peraltro clinicamente trattabili. Un dato interessante dello studio, che smentisce dati precedenti^[2]Maron MS, Olivotto I, Betocchi S. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2003;348:295–303. doi:10.1056/NEJMoa021332 , riguarda il significato prognostico dell’ostruzione all’efflusso, ritenuta predittiva di morte improvvisa e di stroke. L’analisi del registro SHaRe, al contrario, non ha mostrato un suo rilievo prognostico, probabilmente perchè si è tenuto conto nell’aggiustamento statistico di variabili concomitanti quali l’età e il sesso dei pazienti. La fibrillazione atriale era presente in percentuale analoga tra i due gruppi  (13%). Tuttavia, l’impatto clinico successivo al suo manifestarsi si è rivelato decisamente più significativo nella forma sarcomerica con rischio doppio di successiva disfunzione ventricolare sinistra, comparsa di aritmie ventricolari e di mortalità rispetto alla forma non sarcomerica.