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Fibrosi miocardica e aritmie ventricolari: la risonanza magnetica può cambiare le Linee Guida per l’impianto del defibrillatore?

Agosto 23, 2021

Inquadramento La cardiomiopatia ischemica è la causa più frequente di scompenso dovuto a disfunzione sistolica e rappresenta il substrato patologico di oltre il 40% delle morti improvvise di origine cardiaca. L’impianto di defibrillatore (ICD), in prevenzione primaria e secondaria, secondo le indicazioni delle Linee Guida, ha migliorato la sopravvivenza di questi pazienti, ma sembra necessaria una migliore stratificazione del rischio aritmico in quanto solo un terzo dei pazienti con ICD presenta un intervento del dispositivo per trattare aritmie maligne entro tre anni dall’impianto[1]l-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, et al. 2017 AHA/ACC/HRS guideline for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: executive summary. … Continua a leggere. La risonanza magnetica cardiaca (CMR), individuando la presenza e l’estensione di aree fibrotiche (substrato anatomico per aritmie da rientro) in base al riscontro di “late gadolinium enhancement” (LGE) potrebbe costituire uno strumento di grande aiuto al riguardo. Lo studio in esame Analisi di otto studi con 1.085 pazienti globalmente inclusi (età media nei vari studi tra 43 e 83 anni, frazione di eiezione del ventricolo sinistro – FE media o mediana – tra 22% e 35%) con follow-up variabile da 8.5 a 65 mesi, con 110 eventi aritmici riportati. Sensibilità e specificità di LGE per interventi di ICD a causa di aritmie ventricolari nei vari studi e globalmente sono indicati nella Tabella. Take home message Il LGE ha un elevato valore prognostico nel predire l’outcome dei pazienti con cardiomiopatia ischemica e potrebbe fornire informazioni utili nella decisione clinica di impianto di ICD migliorando la stratificazione prognostica e la selezione dei pazienti. Interpretazione dei dati Gli Autori, discutendo i dati della loro analisi, notano come non esista un protocollo standardizzato di CMR per valutare il burden fibrotico. Infatti, benchè i dati indichino il valore prognostico di LGE, non è chiaro quali siano le caratteristiche con maggior valore prognostico (estensione dell’area fibrotica? trasmuralità? densità del segnale? estensione dell’area periinfartuale?). Globalmente i dati presentati in Tabella indicano una buona sensibilità di LGE, ma una bassa specificità. Sembra perciò che, in attesa di studi randomizzati, l’aiuto che può fornire la CMR è quello di considerare l’utilizzo di ICD nei casi in cui, pur non essendovi una chiara indicazione all’impianto (FE >35%), la presenza di LGE positivo può indicare una vulnerabilità a fenomeni aritmici maligni. L’opinione di Marcello Disertori Progetto Innovazione e Ricerca Clinica in Sanità, PAT-FBK, e Dipartimento di Cardiologia, Ospedale S. Chiara, Trento Questa interessante meta-analisi di Chery et al. si inserisce in un filone di ricerca di grande interesse. Le attuali Linee Guida per l’impianto di ICD, nella prevenzione primaria della morte improvvisa, sono ricavate da studi randomizzati eseguiti circa 20 anni fa[2]l-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, et al. 2017 AHA/ACC/HRS guideline for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: executive summary. … Continua a leggere. Da allora il miglioramento della terapia farmacologica dello scompenso cardiaco e l’ampia diffusione dell’angioplastica primaria nell’infarto miocardico (MI) hanno significativamente modificato l’evoluzione clinica di questi pazienti. Una recente ampia meta-analisi ha dimostrato una significativa e progressiva riduzione dalla morte improvvisa dal 1995 al 2014 nei pazienti con scompenso cardiaco e FE depressa, sia di origine ischemica che non ischemica (riduzione del 44%, p=0.03)[3]Shen L, Jhund PS, Petrie MC, et al. Declining risk of sudden death in heart failure. N Engl J Med 2017;377:41-51.. Inoltre, la percentuale di pazienti trattati con ICD che presentano una scarica appropriata nel follow-up sta diventando sempre più bassa con conseguente modifica del rapporto rischio/beneficio e costo/benefico dell’impianto. Per migliorare l’appropriatezza dell’impianto sono stati testati molti marker di rischio aritmico nel tentativo di migliorare la stratificazione dei pazienti con indicazione a ICD. Nessuno di questi marker ha soddisfatto completamente le aspettative ed è entrato nella pratica clinica. Solo per lo studio della fibrosi ventricolare, in particolare con la metodica del LGE vi sono dati sufficienti e concordanti[4]Disertori M, Rigoni M, Pace N, et al. Myocardial fibrosis assessment by LGE is a powerful predictor of ventricular tachyarrhythmias in ischemic and nonischemic LV dysfunction. A meta-Analysis. J Am … Continua a leggere. Sono stati pubblicati moltissimi studi su questo test, poi raccolti in molte meta-analisi con varie migliaia di pazienti inseriti, in particolare nella cardiopatia dilatativa non-ischemica. Deve essere fatta una distinzione tra pazienti con scompenso cardiaco e FE depressa di origine ischemica e pazienti con forme non-ischemiche. Nei pazienti con cardiomiopatia non-ischemica solo una parte (circa 30-40%) presenta una fibrosi e la maggior parte degli studi ha correlato il rischio aritmico alla presenza o meno di fibrosi. In questi pazienti lo studio della fibrosi ventricolare con LGE si è dimostrato molto utile nell’identificazione dei pazienti a più alto rischio di MI con rischio relativo per eventi aritmici >5 volte nella maggior parte delle meta-analisi, alto valore predittivo negativo, alta significatività e media specificità. Questi dati suggerirebbero una valutazione personalizzata del singolo paziente, di tipo poli-parametrico, prima di procedere all’impianto di ICD. Nella cardiomiopatia non ischemica, oltre alla FE andrebbero valutati dati clinici come l’età e le eventuali comorbilità o il sospetto di una forma di origine genetica, e la presenza o meno di fibrosi ventricolare con LGE. Tuttavia, l’impiego del LGE per migliorare l’appropriatezza dell’impianto di ICD, benché largamente condiviso, non è stato ancora ufficializzato nelle Linee Guida internazionali. Nella cardiopatia di origine ischemica il problema è, invece, più complesso perché quasi tutti i pazienti hanno un certo grado di fibrosi ventricolare e la stratificazione del rischio deve quindi essere valutata in base all’estensione e alle caratteristiche della fibrosi, e non in base alla semplice presenza/ assenza. In particolare, molto importante per la definizione del rischio aritmico sembra essere lo studio della “border zone o gray zone”. Questa è la zona periferica della fibrosi ventricolare dove coesistono isole di miocardio sano insieme a isole di fibrosi, creando quindi un ottimo substrato per i disturbi della conduzione e per i circuiti di rientro alla base delle aritmie ventricolari. Per la cardiopatia ischemica vi sono meno dati pubblicati rispetto alle forme non-ischemiche; tuttavia, la significatività è simile

Bypass aortocoronarico o angioplastica coronarica per la stenosi critica del tronco comune?

Luglio 30, 2021

Inquadramento Il trattamento delle stenosi critiche del tronco comune è tuttora controverso: se da un lato la chirurgia (CABG, Coronary Artery Bypass Grafting) è stata considerata per anni la terapia di prima scelta, negli ultimi anni sono aumentate le procedure di angioplastica coronarica (PCI) sulla base dei risultati di alcuni studi randomizzati che hanno confrontato le due modalità di rivascolarizzazione. Le Linee Guida consentono il ricorso alla procedura di PCI se non vi è associata una patologia coronarica complessa[1]Neumann F-J, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularisation Eur Heart J 2019;40:87–165.. L’argomento, tuttavia, rimane aperto a nuovi scenari a mano a mano che nuovi dati, soprattutto relativi a follow-up più prolungati degli studi di confronto, si aggiungono alla evidenza già disponibile. Lo studio in esame Gli Autori hanno considerato 5 trial (tra cui gli studi NOBLE, EXCEL, PRECOMBAT avevano un follow-up condotto sino a 5 anni e il SYNTAX a 10 anni) per un totale di 4.612 pazienti, seguiti per un follow-up medio di 67.1 mesi. L’endpoint di efficacia era la mortalità per ogni causa, risultata non significativamente diversa tra i due gruppi. I dati relativi agli endpoint secondari (mortalità cardiaca, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione non programmata) sono espressi nella Tabella. Per quanto riguarda l’analisi relativa all’infarto miocardico lo studio NOBLE è stato escluso in quanto l’incidenza di infarto procedurale non è stata valutata in tutti i pazienti[2]Mäkikallio T, Holm NR, Lindsay M, et al. Percutaneous coronary angioplasty versus coronary artery bypass grafting in treatment of unprotected left main stenosis (NOBLE): a prospective, randomised, … Continua a leggere. Take home message La mortalità per ogni causa non è risultata significativamente diversa nei pazienti con stenosi del tronco comune trattati con CABG o PCI con impianto di DES. Tra gli endpoint secondari solo la rivascolarizzazione non programmata è risultata significativamente meno frequente con l’intervento chirurgico. Interpretazione dei dati Gli Autori, nella discussione, osservano come i dati della meta-analisi confermino l’assenza di differenza di mortalità per ogni causa tra le due metodiche di rivascolarizzazione, al contrario di quanto mostrato dallo studio NOBLE, che ha invece evidenziato una minore mortalità a 5 anni per i pazienti sottoposti a CABG. Secondo gli Autori, in questo studio molti decessi, verificatisi nel gruppo randomizzato a PCI tra il primo e quinto anno di follow-up, furono dovuti a cause non dipendenti dalla modalità di rivascolarizzazione, come sepsi e neoplasie. Inoltre, lo studio NOBLE (che peraltro è di gran lunga il più ampio con oltre 1.000 pazienti randomizzati) è l’unico studio che ha introdotto eterogeneità tra i risultati della meta-analisi. Non va dimenticato, infine, che l’assenza di differenza significativa tra le due modalità di rivascolarizzazione, per quanto riguarda l’infarto miocardico a 5 anni, è dovuto a una prevalenza di infarti procedurali nei pazienti operati e a una maggior incidenza di infarti spontanei nei pazienti sottoposti a PCI. L’opinione di Lorenzo Menicanti Direttore Area Chirurgica, Divisione di Cardiochirurgia, Centro E. Malan, IRCCS Policlinico San Donato LA STORIA SENZA FINE Questa pubblicazione dell’European Heart Journal (EHJ) descrive con una meta-analisi i risultati di confronto tra pazienti con patologia del tronco comune randomizzati a PCI o CABG. Non è certo la prima volta che questa metodologia statistica è usata per un’analisi di questo tipo, tutti questi articoli arrivano alla stessa conclusione: le due metodiche sono ugualmente sicure, in termini di mortalità, la PCI presenta un’elevata incidenza di nuove procedure di rivascolarizzazione. La domanda che ci si pone è: le meta-analisi che analizzano studi randomizzati di questo tipo rappresentano la realtà clinica e sono quindi estensibili a tutta la popolazione dei pazienti? La risposta è NO, per una serie di considerazioni molto semplici; le meta-analisi hanno significato se corrispondono a studi corretti che considerano appunto la popolazione nella sua totalità. Analizzare un segmento della popolazione con caratteristiche specifiche per poi estendere il risultato a tutta una popolazione, con caratteristiche differenti, è un errore metodologico. Questo è accaduto, ad esempio, in studi di confronto tra PCI e CABG, quando sono stati estesi a tutta la popolazione risultati ottenuti da studi randomizzati che arruolavano solamente il 5% della popolazione eleggibile, a causa di situazioni anatomiche non favorevoli[3]Taggart DP. Coronary Artery Bypass is Still the Best Treatment for Multivessel and left Main Disease, But Patients Need to Know. Ann Thorac Surg. 2006; 82: 1966-1975.. Parlare genericamente e solamente di stenosi del tronco comune è fortemente limitativo, perché dovrebbe essere la definizione di estensione della malattia coronarica e le condizioni cliniche dei pazienti a indirizzare la scelta terapeutica adeguata. Le meta-analisi soffrono quindi delle stesse pesanti limitazioni che accompagnano alcuni studi randomizzati, dal momento che ne recepiscono completamente i bias. L’esempio forse più evidente è rappresentato da uno studio randomizzato presente in questa meta-analisi: lo studio EXCEL[4]Stone GW, Sabik JF, Serruys PW, et al. Everolimus-Eluting Stents or Bypass Surgery for Left Main Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2016; 375: 2223-35.. Le conclusioni di questo studio sono: “Nei pazienti con stenosi del Tronco Comune con un indice di complessità anatomica basso o intermedio (in base al SYNTAX Score) la PCI non è inferiore al CABG per eventi compositi: morte, stroke, infarto miocardico”. Qualche mese prima era stato pubblicato lo studio NOBLE[5]Mäkikallio T, Holm NR, Lindsay M, et al. Percutaneous coronary angioplasty versus coronary artery bypass grafting in treatment of unprotected left main stenosis (NOBLE): a prospective, randomised, … Continua a leggere che confrontava PCI e CABG nel trattamento del tronco comune con conclusioni opposte a quelle dello studio EXCEL, “i nostri risultati sono in linea con altri studi randomizzati che mostrano una mortalità uguale tra PCI e CABG, tuttavia la PCI è gravata da un numero di eventi avversi maggiore che diventa significativo dopo un anno. Tali dati sono confermati da meta-analisi che mostrano a 5 anni un aumento di eventi avversi nei pazienti trattati con PCI. Questo studio dimostra che nel trattamento della malattia del tronco comune il bypass aorto-coronarico potrebbe essere meglio della PCI”. È evidente che sulla scorta di questi studi conflittuali si sia

Clopidogrel o ticagrelor dopo una sindrome coronarica acuta?

Luglio 30, 2021

Inquadramento Benchè i trial randomizzati di confronto tra clopidogrel e i più potenti inibitori piastrinici abbiano mostrato una significativa riduzione degli eventi trombotici a favore di questi ultimi (e una diminuzione della mortalità cardiovascolare per quanto riguarda ticagrelor) pur in presenza di un aumento del rischio emorragico nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS), i dati di registro, che includono pazienti più anziani e con maggiori comorbilità rispetto ai trial, non sempre hanno fornito dati simili[1]Szummer K, Montez-Rath ME, Alfredsson J, et al. Comparison Between Ticagrelor and Clopidogrel in Elderly Patients With an Acute Coronary Syndrome: Insights From the SWEDEHEART Registry. Circulation. … Continua a leggere. Nonostante le recenti Linee Guida ribadiscano la raccomandazione di utilizzare i farmaci antipiastrinici più potenti in assenza di un elevato rischio emorragico[2]Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. … Continua a leggere, l’argomento rimane aperto e molto dibattuto tra i cardiologi clinici. Lo studio in esame Questa analisi include 5.116 pazienti con ACS (2.491 trattati con clopidogrel e 2.625 con ticagrelor) ricoverati in 5 ospedali del North-West England tra il 2011 e il 2013 (anni di transizione tra utilizzo di clopidogrel e ticagrelor in seguito alla modifica delle raccomandazioni delle Linee Guida) inclusi nel registro nazionale MINAP. I pazienti (39% trattati con angioplastica coronarica, 13% con bypass aortocoronarico, i restanti con sola terapia medica) posti in terapia con clopidogrel erano più anziani, con maggiore disfunzione renale e cardiaca e meno frequentemente sottoposti a trattamento interventistico. I risultati, aggiustati utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox e il propensity score matching, non mostravano differenze tra i due gruppi per quanto riguardava sia l’endpoint primario (bleeding secondo le scale BARC e PLATO) che gli eventi trombotici e la mortalità per ogni causa (endpoint secondari, vedi Tabella). Tuttavia, escludendo i pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico, il bleeding risultava significativamente maggiore nei pazienti trattati con ticagrelor. Take home message In questa ampia serie di pazienti “real world” con ACS, non si è evidenziato alcun beneficio dal trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel, anzi il rischio emorragico appare più elevato nei pazienti non sottoposti a bypass aortocoronarico. Interpretazione dei dati I dati di questo studio non appaiono sorprendenti in quanto ribadiscono quanto emerso da registri più ampi, come quello del SWEDEHEART[3]Szummer K, Montez-Rath ME, Alfredsson J, et al. Comparison Between Ticagrelor and Clopidogrel in Elderly Patients With an Acute Coronary Syndrome: Insights From the SWEDEHEART Registry. Circulation. … Continua a leggere, cui Journal Map ha dedicato una precedente analisi (numero 8 con commento di Tullio Palmerini). In realtà non contraddicono neppure le Linee Guida che raccomandano l’utilizzo di clopidogrel nei pazienti ad alto rischio emorragico[4]Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. … Continua a leggere. Infatti questi ultimi sono ampiamente rappresentati nel mondo reale e, avendo un maggior numero di eventi anche a genesi ischemica, condizionano i risultati globali dei registri come quello in esame. Solo studi prospettici dedicati a popolazioni selezionate in base al rischio ischemico ed emorragico potranno dare risposte definitive. L’opinione di Marco Ferlini UOC Cardiologia. Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia I risultati dello studio di Mullen et al. di confronto nel mondo reale di ticagrelor versus clopidogrel in pazienti con ACS, sono in linea con quella di un’altra ampia recente casistica retrospettiva statunitense e coreana che in più di 30.000 pazienti, confrontati con analisi “propensity matching”, non ha riportato differenze significative sull’endpoint clinico netto, sulla mortalità totale e sugli eventi avversi ischemici tra i due farmaci, mentre l’uso di ticagrelor si è associato a un aumento significativo (relativo del 35%) degli eventi emorragici[5]Chan You S, Rho Y, Bikdeli B, et al. Association of Ticagrelor vs Clopidogrel With Net Adverse Clinical Events in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. … Continua a leggere. Seppure la presenza di fattori confondenti residui non possa essere esclusa negli studi di registro, al di là di tutte le metodologie statistiche utilizzate per correggerle, il dato deve fare riflettere, alla luce anche del significato prognostico negativo dei sanguinamenti sull’outcome dei pazienti e della conseguente importanza del rischio di sanguinamento sulle scelte del tipo e durata della terapia antitrombotica. Nello studio randomizzato PLATO, che ha portato all’utilizzo di ticagrelor nella pratica clinica[6]Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045- 57., la popolazione inclusa oltre a essere molto numerosa (oltre 18 mila pazienti) sembra avere un profilo di rischio inferiore rispetto a quella dello studio osservazionale di Mullen et al., in particolare per caratteristiche che possono influenzare il rischio emorragico: età inferiore, minor numero di pazienti di sesso femminile, minor numero di pazienti con insufficienza renale e assenza di pazienti in trattamento con anticoagulante orale. Occorre comunque ricordare che, anche nel PLATO, i sanguinamenti maggiori non correlati a bypass aorto-coronarico sono risultati significativamente superiori nei pazienti trattati con ticagrelor, se valutati con la scala PLATO econ la scala TIMI[7]Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045- 57.. Nonostante questa differenza nelle popolazioni rimane difficile da spiegare come il rate di eventi ischemici ed emorragici risulti nettamente superiore nel PLATO rispetto a quello del registro di cui stiamo discutendo, anche utilizzando per i sanguinamenti la stessa scala di valutazione. L’utilizzo di scale diverse per l’aggiudicazione degli eventi emorragici, anche all’interno dello stesso trial, rimane ancora oggi un problema irrisolto che spesso rende difficile, se non impossibile, un confronto anche indiretto tra diversi farmaci in studio. Nello studio Popular AGE che ha randomizzato pazienti con più di 70 anni (36% >80 anni) e ACS senza sopraslivellamento persistente del tratto ST (ACS-NSTE) a clopidogrel versus prasugrel o ticagrelor (quest’ultimo, però, dato al 95% dei pazienti inclusi), non sono emerse significative differenze

Qual è la prognosi dei pazienti STEMI con presentazione tardiva?

Luglio 30, 2021

Inquadramento Oltre il 10% dei pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) si presenta a più di 12 ore dall’inizio dei sintomi. Le Linee Guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) del 2017 al riguardo raccomandano l’angioplastica (PCI, Percutaneous Coronary Intervention) primaria in presenza di sintomi persistenti di ischemia miocardica (classe di raccomandazione I, livello di evidenza C), ma anche in loro assenza (classe IIa, livello di evidenza B). Tuttavia, i dati clinici al riguardo sono modesti e l’indicazione alla PCI primaria appare sorretta da un solo studio randomizzato, peraltro con endpoint surrogato[1]Nepper-Christensen L, Lønborg J, Høfsten DE, et al. Benefit from reperfusion with primary percutaneous coronary intervention beyond 12 hours of symptom duration in patients with … Continua a leggere. Dati che amplifichino la nostra esperienza al riguardo sono perciò molto utili. Lo studio in esame Nel registro nazionale coreano, di 5.826 pazienti consecutivi STEMI, 624 (10.7%) avevano una presentazione tardiva, con ingresso tra le 12 e 48 ore dalla insorgenza dei sintomi. Rispetto ai pazienti con ingresso entro 12 ore, essi erano più anziani, con maggior prevalenza di sesso femminile, diabete, anemia, classe Killip II e III (ma meno Killip IV) e malattia della discendente anteriore. Inoltre, una PCI primaria veniva eseguita meno frequentemente (88%) che nei pazienti con presentazione <12 ore. I “late presenters” avevano una mortalità maggiore a 180 giorni e a 3 anni (Tabella), senza differenze tra pazienti con ritardi di presentazione stratificati tra 12 e 48 ore. Alla analisi multivariata, tuttavia, la presentazione tardiva non risultava essere una variabile predittiva significativa di mortalità a 180 giorni, mentre la “strategia di non esecuzione di PCI” lo era (hazard ratio, HR aggiustato: 1.82; 95% CI: 1.37 to 2.43; p < 0.001). Take home message Questi dati mostrano come, all’aumentare del ritardo di presentazione, esista un rischio progressivo di non esecuzione della PCI primaria e di mortalità a distanza. All’attuale stato delle conoscenze, tuttavia, non è possibile individuare quali pazienti con presentazione tardiva possano beneficiare di un approccio invasivo. Interpretazione dei dati I pazienti STEMI con presentazione tardiva rappresentano tuttora un problema clinico irrisolto. Le indicazioni delle Linee Guida in proposito appaiono deboli, sorrette da modesta evidenza. Benché ci siano dati a favore di un utilizzo della PCI primaria anche per i pazienti con sintomi insorti tra le 12 e le 48 ore precedenti la presentazione, soprattutto sulla base di studi scintigrafici che mostrano, anche per questi pazienti, una riduzione dell’area infartuale rispetto all’area a rischio, mancano risultati clinici su ampie casistiche a supporto di questi dati. Lo studio in esame mostra come l’angioplastica primaria venga spesso negata ai pazienti che si presentano oltre le 12 ore dai sintomi. Interessante in questo studio notare come, dai risultati dell’analisi multivariata, i pazienti con presentazione tardiva avessero una prognosi peggiore che era tuttavia condizionata dalle condizioni cliniche generali e dalle co-patologie, piuttosto che dal ritardo di per sè. Confortante anche il dato dell’impatto benefico sulla prognosi della PCI primaria, ma il risultato potrebbe essere condizionato da un “bias” di scelta della popolazione trattata invasivamente, non completamente corretto dall’aggiustamento statistico. L’opinione di Renato Valenti Cardiologia Interventistica d’Urgenza Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Firenze La strategia terapeutica contemporanea nei pazienti con STEMI è basata su una tempestiva terapia riperfusiva, operata il più precocemente possibile, con lo scopo di limitare il danno necrotico del miocardio (infarct size), preservare la funzione ventricolare e migliorare la sopravvivenza a breve e lungo termine. È ormai noto, da circa mezzo secolo, che la morte dei miociti è direttamente correlata alla durata della ischemia e, dunque, alla durata della occlusione coronarica, con un fronte di onda che parte dal sub-endocardio e si estende alla zona epicardica. Questa conoscenza è stata il presupposto per la forte spinta adottata al fine di minimizzare i tempi di riperfusione/intervento ad ogni livello, tecnico-procedurale, ma anche e, forse soprattutto, al fine di migliorare/ottimizzare gli aspetti organizzativi della emergenza territoriale, dei percorsi inter ed intraospedalieri che conducono il paziente in sala di Emodinamica per essere sottoposto alla terapia riperfusiva meccanica (PCI primaria o diretta). Nel caso di presentazione tardiva dello STEMI (>12h), le attuali Linee Guida ESC del 2017[2]Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute … Continua a leggere, danno l’indicazione di procedere allo studio coronarografico e PCI primaria quando lo STEMI è associato a: Le stesse Linee Guida, però, si estendono anche alla raccomandazione che una “routinaria” PCI primaria dovrebbe essere considerata in caso di STEMI tardivo, seppur con un livello di classe inferiore (classe IIA, livello di evidenza B). La relazione fra il tempo e la morte cellulare dei miociti di cui sopra è però lineare, soprattutto nelle prime ore di ischemia. Nelle successive fasi, più tardive, tale relazione è influenzata anche da molti altri fattori e, ancora oggi, non sono completamente conosciuti i meccanismi attraverso cui il miocardio possa rimanere vitale dopo molte ore o giorni in carenza di ossigeno. Fra i fattori conosciuti abbiamo: una intermittente o parziale occlusione della coronaria, la presenza ed estensione di un circolo collaterale, il precondizionamento ischemico dei miociti, lo stato metabolico nel contesto di un miocardio ischemico. Inoltre, ai fini di una PCI primaria, la soglia temporale che definisce la presentazione tardiva di uno STEMI (>12h) è stata desunta dai risultati di studi con trattamento fibrinolitico, i quali non mostravano beneficio clinico e prognostico negli STEMI oltre le 12h, generando così la questione se fosse appropriato mutuare tale soglia temporale per la rivascolarizzazione meccanica con PCI. Diversi studi e sottoanalisi hanno mostrato che la rivascolarizzazione degli STEMI tardivi si associa a una quota di salvataggio miocardico significativo, ovviamente inferiore rispetto allo STEMI con presentazione precoce. Viene riportato che fino a 2/3 dei pazienti con STEMI tardivo possa essere raggiunto un indice di salvataggio del miocardio prossimo a 0.5 enfatizzando, anche in questo caso, il potenziale beneficio della rivascolarizzazione con PCI. Diversamente dai più datati studi di vitalità

Sacubitril/valsartan versus placebo nei diversi fenotipi clinici di scompenso cardiaco

Luglio 14, 2021

Inquadramento L’efficacia di sacubitril/valsartan, capostipite della nuova classe farmacologica degli inibitori del recettore dell’angiotensina e della neprilisina (ARNI), è stata testata nell’intero spettro dello scompenso cardiaco (HF), a frazione d’eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ridotta (HFrEF), preservata (HFpEF) o mid-range (HFmrEF). Nello studio PARADIGM-HF[1]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004., (FEVS ≤40%), sacubitril/valsartan ha ridotto significativamente l’endpoint composito primario (morte cardiovascolare o prima ospedalizzazione per HF) rispetto a enalapril; nello studio PARAGON-HF2 (FEVS ≥45%), è stato osservato un trend di riduzione del rischio dell’endpoint primario composito (morte cardiovascolare o ospedalizzazioni ricorrenti per HF) rispetto a valsartan, con particolare beneficio in sottogruppi predefiniti (donne e FEVS ≤57%). In entrambi gli studi registrativi, sacubitril/valsartan è valutato nei confronti di un “comparatore” attivo; tuttavia, non è nota l’entità del beneficio nei confronti di placebo. Lo studio in esame Scopo di quest’analisi è stato quello di stimare il beneficio di sacubitril/valsartan nei confronti di placebo utilizzando i dati dei singoli pazienti provenienti dagli studi PARADIGM-HF [2]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004., PARAGON-HF [3]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620. (sacubitril/valsartan vs. rispettivi comparatori attivi sopracitati), e da due studi del CHARM Program (candesartan vs. placebo): La stima dell’effetto di sacubitril/valsartan è stata studiata mediante una “putative placebo analysis”, ossia mediante analisi dei dati storici dei pazienti randomizzati a placebo provenienti dal CHARM Program; l’endpoint primario considerato è stato ospedalizzazioni ricorrenti per HF o morte cardiovascolare. Nei pazienti con HFrEF (FEVS ≤40%), la riduzione del rischio di endpoint primario conferita da sacubitril/valsartan nei confronti del putative placebo è stata del 48% [Rate ratio (RR)=0.52, 95% C.I. 0.42-0.65, P<0.001] (Tabella); nei pazienti con HFpEF (FEVS ≥45%) è stata osservata una riduzione del 29% (RR=0.71, 95% C.I. 0.54-0.93, P=0.013). I dati aggregati (HFrEF +HFpEF) hanno confermato il beneficio di sacubitril/valsartan nei confronti di placebo (Tabella); l’effetto del trattamento di sacubitril/valsartan si è mostrato di tipo non lineare, con una riduzione significativa dell’endpoint primario nei pazienti con HF e più basso range di FEVS (RR per FEVS ≤60% =0.50, 0.41–0.61, P<0.001; P=1.00 per FEVS >60%). Take home message Questa analisi ha confermato il beneficio di sacubitril/valsartan anche nei confronti di placebo (putative placebo) in diversi fenotipi clinici di HF (FEVS ridotta o preservata/ mid-range); nell’analisi dei dati aggregati tale effetto protettivo è risultato particolarmente evidente nei pazienti con HF e più basso range di FEVS (≤60%). Implicazioni e prospettive future Come descritto in precedenza, sacubitril/valsartan è stato confrontato con un controllo “attivo” negli studi PARDIGM-HF[4]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004. e PARAGON-HF[5]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620. (ACE-inibitore e sartano, rispettivamente), inibitori del sistema renina angiotensina (RASI).In accordo con le ultime Linee Guida europee[6]Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic … Continua a leggere, la terapia con ACE-inibitori (o con sartano in pazienti intolleranti) ha una raccomandazione di classe I per i pazienti con HFrEF (FEVS <40%) allo scopo di ridurre le ospedalizzazioni per HF e la mortalità; nei pazienti HFpEF/HFmrEF la terapia con un RASI è di prima linea per il trattamento dell’ipertensione arteriosa[7]Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic … Continua a leggere. Nei due periodi in cui sono stati condotti il PARADIGM-HF[8]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004. e il PARAGON-HF[9]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620. (2009-2012, e 2014-2016, rispettivamente), l’impiego di un RASI era già considerato un caposaldo dell’armamentario terapeutico del paziente con HFrEF e non, non rendendo quindi etico privare i pazienti arruolati di queste terapie. Tuttavia, quando una nuova classe farmaceutica come gli ARNI diventa disponibile per la pratica clinica, dati di confronto versus placebo sono di fondamentale importanza; la presente analisi ci fornisce tali evidenze, utili in particolar modo per i fenotipi con FEVS preservata o mid-range, per i quali tuttora non esiste uno standard terapeutico consolidato in base alle Linee Guida correnti[10]Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic … Continua a leggere. Nello specifico, nei pazienti con FEVS ≥45% è stata osservata una riduzione significativa dell’endpoint primario combinato di circa il 30% (Tabella). I principali limiti di questa analisi sono da ricercare nell’impiego di dati storici provenienti dal CHARM Program (condotto tra 1999 e 2001), con inevitabili differenze in termini di terapia di base e comorbilità concomitanti rispetto ai trial contemporanei condotti con sacubitril/valsartan. Il tasso di eventi ricorrenti al follow-up mediano osservato nel CHARM-Preserved[11]Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved leftventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet … Continua a leggere è risultato sovrapponibile a quello del più contemporaneo PARAGON-HF[12]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620. (circa 14-15%); tuttavia, come atteso, un maggior divario fra i tassi di eventi è stato osservato tra i 2 trial HFrEF (PARADIGM-HF [13]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004. e CHARM Alternative[14]Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with

Il “phenomapping” ci indicherà quale test non invasivo scegliere per la diagnosi di malattia coronarica?

Luglio 14, 2021

Inquadramento Il cardiologo clinico giornalmente si trova a decidere quale test non invasivo di diagnostica coronarica proporre a un paziente in cui si sospetti la presenza di una malattia coronarica.Sono stati condotti due trial clinici in proposito, le cui conclusioni indicano che l’outcome del paziente è simile sia che inizialmente si proponga un test anatomico o funzionale[1]Douglas PS, Hoffmann U, Patel MR, et al, PROMISE Investigators. Outcomes of anatomical versus functional testing for coronary artery disease. N Engl J Med 2015;372:1291–1300., anche se l’esecuzione di una TC coronarica dopo un test funzionale fornisce informazioni che possono migliorare la prognosi[2]SCOT-HEART Investigators. CT coronary angiography in patients with suspected angina due to coronary heart disease (SCOT-HEART): an open-label, parallel group, multicentre trial. Lancet … Continua a leggere. Tuttora la scelta rimane affidata al giudizio del clinico con raccomandazioni delle Linee Guida a favore del test anatomico, quando la probabilità di malattia coronarica è intermedio/bassa[3]Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al, 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2020;41:407–477.. Lo studio in esame Analisi basata sui risultati dello studio PROMISE[4]Douglas PS, Hoffmann U, Patel MR, et al, PROMISE Investigators. Outcomes of anatomical versus functional testing for coronary artery disease. N Engl J Med 2015;372:1291–1300. che ha randomizzato in centri USA e canadesi 10.003 pazienti sottoponendoli a test anatomico o funzionale per la diagnostica di dolore toracico. Considerando 57 caratteristiche demografiche, cliniche, elettrocardiografiche e laboratoristiche e utilizzando sofisticate tecniche statistiche di “machine learning”, gli Autori hanno costruito un algoritmo che, in base al differente distribuirsi di 12 variabili finali, permette di individuare nel singolo paziente l’outcome a seconda che sia effettuato un test diagnostico funzionale o anatomico. I risultati così ottenuti, confrontati con il test effettivamente eseguito nello studio PROMISE (training set) e validati sui dati del trial SCOTHEART[5]SCOT-HEART Investigators. CT coronary angiography in patients with suspected angina due to coronary heart disease (SCOT-HEART): an open-label, parallel group, multicentre trial. Lancet … Continua a leggere sono presentati in Tabella, per quanto riguarda l’endpoint “mortalità per ogni causa/infarto miocardico”. Lo strumento decisionale (chiamato ASSIST) basato sul modello parsimonioso a 12 variabili è consultabile online (https://www.cards-lab.org/assist). Take home message Utilizzando tecniche di “machine learning” è stata costruita una “fenomappa” di ogni paziente incluso in due studi randomizzati che hanno confrontato il significato prognostico di un test funzionale o anatomico nella diagnostica di malattia coronarica. Sulla base del diverso distribuirsi di 12 variabili cliniche e demografiche facilmente ottenibili, il modello indica quale test si associ a un outcome piùfavorevole nel singolo paziente. Interpretazione dei dati Gli Autori riportano che nello strumento decisionale ASSIST la presenza di sesso femminile, ipertensione, diabete, uso di betabloccante, fumo presente o pregresso comporta un outcome migliore se si utilizzail test anatomico, mentre l’assenza di questi fattori associati a uso di statine favorisce il test funzionale. La relazione tra presenza (o assenza) di queste variabili e outcome seconda del test diagnostico scelto, ha un suo forte razionale. Infatti, la presenza di fattori di rischio coronarico si associa frequentemente auna coronaropatia non critica che è visualizzata dalla TC coronarica, ma non condiziona il risultato del test da sforzo. Solo in seguito al test anatomico possono essere messi in atto presidi di prevenzione, anche farmacologica (statine) che riducono i successivi eventi coronarici, mentre un test funzionale negativo è spesso considerato come “assenza di coronaropatia” se non addirittura di “normalità dell’alberocoronarico” conducendo a un allentamento delle misure preventive. L’opinione di Fausto Rigo Responsabile Dipartimento Funzione Cardiovascolare Ospedaliera, Aulss 3 Serenissima Veneziana Il modello di analisi proposto dagli Autori è sicuramente interessante e alquanto innovativo, volto a meglio “personalizzare” i dati di due importanti trial nell’ambito della cardiopatia ischemica cronica. Gli Autori hanno adottato un sofisticato software in grado di fornire un “Assist” per la miglior interpretazione clinica dei risultati delle due ricerche scientifiche. Che la Cardiologia del futuro si debba dotare di una sorta di “Intelligenza artificiale,” in grado di supportarla nelle scelte delle strategie più appropriate e che queste dovranno essere sempre più paziente-orientate, è quanto mai auspicabile.Fondamentalmente questa analisi permette di calibrare meglio le diversità fenotipiche dei pazienti e il suorelativo peso sui risultati ottenuti dagli studi. Ciò nonostante ritengo debbano essere tenuti in considerazione alcuni aspetti che possono aver comunque condizionato i risultati stessi, specialmente per quanto riguarda lo studio PROMISE. Questo studio, infatti, ha messo a confronto la TC coronarica con alcuni test funzionali, non proprio omogenei per metodologia e target funzionale. Paragonare infatti l’ECG da sforzo, che basa il suo giudizio fondamentalmente sul segnale elettrico, con l’ecostress basato sul segnale meccanico di comparsa di una dissinergia ventricolare sinistra e con la miocardioscintigrafia basata su parametri di perfusione miocardici, non è esattamente la stessa cosa, come del resto ben dimostrato dalla sequenza temporale della cascata ischemica spontanea o indotta dallo stress[6]Rigo F, Sicari R,Picano E, et al. The additive prognostic value of wall motion abnormalities and coronary flow reserve during stress echo. Eur Heart J.2008;29(1):79-88.. Sarebbe stato molto utile che l’analisi del mappaggio fenotipico fosse stata anche applicata ai diversi test funzionali, contribuendo in tal modo a identificare valori di dissimilarità inter-test e, così facendo, a indicare il test più adeguato a ogni singola tipologia di paziente. Molto utile è risultato, a mio parere, l’applicazione del fenomappaggio multidimensionale allo studio SCOT-HEART dove ha confermato che la presenza di alcune caratteristiche cliniche impattano strettamente sull’outcome dei pazienti allorquando alla strategia medica è stata abbinata la valutazione con TC coronarica. Quest’ultima strategia può essere sviluppata proficuamente nell’ambito della cardiopatia ischemica cronica stabile, dove lo studio “ISCHEMIA”[7] Maron DJ, Hochman HR, Reynolds S, et al. Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease. N Engl J Med 2020;382:1395-407. ha messo recentemente in discussione, e in parte ribaltato, il paradigma che la rivascolarizzazione percutanea nella cardiopatia ischemica accertata sia comunque superiore alla sola terapia medica. Come riflessione finale ritengo che, nella pratica clinica, non dovrebbe esistere un dualismo fra imaging anatomico e test funzionali. Nella scelta, infatti, di quale possa essere la diagnostica migliore ritengo indispensabile che

Un incremento di troponina dopo un breve episodio di ischemia miocardica è sempre indicativo di infarto miocardico?

Giugno 24, 2021

Inquadramento Il rilascio di troponina, dopo un episodio certo di ischemia miocardica, è sempre stato considerato come espressione di una necrosi miocardica anche minima. Tuttavia, alcuni dati recenti in un modello sperimentale porcino hanno messo in dubbio questo assunto[1]Weil BR, Young RF, Shen X, Suzuki G, Qu J, Malhotra S and Canty JM, Jr. Brief Myocardial Ischemia Produces Cardiac Troponin I Release and Focal Myocyte Apoptosis in the Absence of Pathological … Continua a leggere. Mancano al riguardo dati corrispondenti nell’uomo. L’argomento non è solo speculativo, perchè incrementi di troponina sono frequentemente riscontrati dopo procedure di angioplastica coronarica, il cui significato clinico non è ancora completamente chiarito. Lo studio in esame Gli Autori hanno studiato 34 pazienti (mediana di età 60 anni) sottoposti a coronarografia per un sospetto di malattia coronarica, e risultati essere indenni da lesioni ateromasiche. Al termine dell’esame diagnostico, un palloncino è stato gonfiato sino a 4 atmosfere per tempi prestabiliti (0”, 30”,60”, 90”) nella arteria discendente anteriore, tra il primo e secondo ramo diagonale. Sono stati eseguiti prelievi per la determinazione di troponina T (hs-TnT Roche) e I (hs-TnI con metodi Siemens e Abbott) e di copeptina a intervalli di 15 minuti per le prime 3 ore, e a intervalli di 30 minuti per le successive 3 ore. Incrementi di TnI (Siemens) erano già presenti dopo 90 secondi di ischemia, con picchi più elevati di quelli riscontrati con gli altri metodi. Criteri per diagnosticare un infarto miocardico (incrementi superiori al 99.mo percentile secondo la 4a definizione universale) erano presenti dopo 90” di ischemia nel 63% dei pazienti utilizzando hs-TnT, nel 25% per hs-TnI Siemens e 11% per hs-TnI Abbott. Non si riscontravano mai incrementi significativi di copeptina. Take home message I metodi per la determinazione della TnI appaiono più sensibili di quelli utilizzati per la TnT per episodi di ischemia miocardica di durata molto breve, con ogni verosimiglianza non associati a necrosi miocardica. Ciò nonostante, i criteri indicati dalla 4a definizione universale come indicativi di infarto miocardico venivano soddisfatti in percentuali anche ampie di pazienti, a seconda del metodo impiegato. Interpretazione dei dati Il risultato più interessante dello studio risiede nella dimostrazione che anche una ischemia miocardica di breve durata (inferiore ai 5 minuti, il limite che gli studi sperimentali indicano come necessario perchè si produca necrosi miocardica[2]Heyndrickx GR, Millard RW, McRitchie RJ, Maroko PR and Vatner SF. Regional myocardial functional and electrophysiological alterations after brief coronary artery occlusion in conscious dogs. The … Continua a leggere) dà origine a un incremento significativo di troponina. Ci sono due potenziali ricadute cliniche: la prima è che limiti più ampi dovrebbero essere posti agli incrementi di troponina perchè si possa porre una diagnosi clinica di infarto miocardico. La seconda è che il gonfiaggio del palloncino, durante angioplastica coronarica, determina di per sè un incremento di troponina. Procedure complesse e lunghe, che richiedono gonfiaggi ripetuti e/o prolungati, si accompagnano inevitabilmente ad aumenti, anche ampi, di troponina che non devono essere considerati come un effetto collaterale negativo dell’intervento, tanto meno una sua complicanza. L’opinione di Federico Versaci UOC UTIC, Emodinamica e Cardiologia Ospedale Santa Maria Goretti, Latina La domanda che ci possiamo porre è, quindi, se un’ischemia molto breve, nell’ordine dei 30 secondi, possa causare la necrosi dei cardiomiociti, oppure se altri meccanismi diversi possano indurre il rilascio di troponine. In modelli animali, in cui è stata indotta ischemia anche fino a 10 minuti, l’innalzamento delle troponine è avvenuto entro un’ora in assenza di evidenza di miocardionecrosi, ma con rilievo di fenomeni di apoptosi focale riguardanti singoli miociti; in tali cellule miocardiche vitali un pool intracellulare di troponina, non legata al complesso actina-miosina e libera nel citoplasma, può essere rilasciata in circolo in risposta a uno stress ischemico insufficiente a produrre necrosi[3]Alpert JS, Thygesen K, Antman E, Bassand JP. Myocardial infarction redefined–a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the … Continua a leggere. È importante sottolineare come questo rilascio di troponine, meno fortemente legate all’apparato contrattile actina-miosina o libere nel citoplasma, avvenga secondo un meccanismo di apoptosi e secondo una cinetica di rilascio più rapida rispetto alla controparte legata. Sono stati proposti anche altri meccanismi per spiegare questo fenomeno, come l’alterata permeabilità della membrana dei cardiomiociti, la formazione di blebs di membrana o rilascio di frammenti degradati mediante proteolisi[4]Jaffe AS. Another unanswerable question. JACC Basic Transl Sci. 2017;2:115–117. doi: 10.1016/j.jacbts.2017.03.002.. L’ipotesi apoptosi caspasi-mediata potrebbe spiegare il perché dell’andamento di rapido rialzo e discesa delle troponine plasmatiche nel torrente ematico rilevato utilizzando i saggi ad alta sensibilità nei maratoneti e nei soggetti sani sottoposti a pacing, fenomeni già descritti in letteratura[5]Dawson EA, Whyte GP, Black MA, et al. Changes in vascular and cardiac function after prolonged strenuous exercise in humans. J Appl Physiol 2008;105:1562–8.[6]Turer AT, Addo TA, Martin JL, et al. Myocardial ischemia induced by rapid atrial pacing causes troponin T release detectable by a highly sensitive assay: insights from a coronary sinus sampling … Continua a leggere.Il rilascio delle troponine, in queste condizioni non sarebbe quindi ascrivibile a necrosi dei miocardiociti, un meccanismo che prevede la distruzione della membrana del sarcolemma, la necrosi a bande di contrazione e il rilascio di proteine intracellulari come le troponine nel circolo coronarico. Una considerazione importante, derivante dallo studio, riguarda la variabilità che caratterizza i diversi saggi disponibili in commercio. È stato osservato, infatti, quanto questi possano restituire diverse informazioni sulla cinetica di rilascio delle troponine nel circolo e questo fenomeno può essere spiegato, parzialmente, dal fatto che i diversi anticorpi dei saggi vadano a legare epitopi localizzati in differenti regioni dei frammenti di troponine. Le implicazioni cliniche del rapido rilascio di troponine ad alta sensibilità potrebbero, quindi, ridefinire questi marker come criterio oggettivo di diagnosi nell’ambito, per esempio, di condizioni quali l’angina instabile, introducendo un parametro oggettivo laboratoristico che possa irrobustire una diagnosi a oggi solamente guidata dal sintomo. Ampliando la conoscenza fisiopatologica e biologica del meccanismo di rilascio delle troponine si potrebbe pensare, quindi, nel futuro di riclassificare le sindromi coronariche acute in modo più preciso. In

L’ablazione è più efficace della terapia farmacologica in pazienti con fibrillazione atriale e scompenso cardiaco NYHA II, III o IV? Sottoanalisi dello studio CABANA.

Giugno 24, 2021

Inquadramento Fibrillazione atriale (FA) e scompenso cardiaco (SC) sono due condizioni che non solo possono coesistere nello stesso paziente presentando fattori di rischio comuni (età, ipertensione, obesità, apnee notturne, disfunzione diastolica), ma che si potenziano vicendevolmente[1]Skanes AC, Tang ASL. Atrial fibrillation and heart failure: untangling a modern Gordian Knot. Can J Cardiol. 2018; 34:1437-1448..In presenza di FA, la perdita della contrazione atriale comporta una perdita di circa il 10-20% della gettata sistolica. L’eventuale tachicardia contribuisce a ridurre la frazione di eiezione e a peggiorare la sintomatologia del paziente. D’altra parte, con la progressione dello scompenso cardiaco e la dilatazione delle cavità atriali e ventricolari aumenta anche l’incidenza di FA, e la probabilità che una FA parossistica o persistente divenga permanente. Da questo punto di vista, è noto che un trattamento efficace dello SC si associa a una ridotta incidenza di FA. Al momento attuale, vari studi suggeriscono che l’ablazione trans-catetere della FA può avere effetti positivi non solo in termini di minori recidive di FA, ma anche in termini di ridotta incidenza di SC, sia a frazione di eiezione conservata (HFpEF) che ridotta (HFrEF). Tuttavia, è stato fatto notare che questi risultati non possono essere considerati ‘definitivi’, ma solo ‘hypothesis generating’ per varie importanti ragioni tra cui l’eterogeneità dei trial sotto vari aspetti metodologici, la relativa esiguità della casistica e l’assenza di studi randomizzati in pazienti con HFpEF. Un importante studio pubblicato nel 2019, lo studio CABANA (Catheter Ablation Versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation) non aveva mostrato differenze statisticamente significative tra una strategia di ablazione transcatetere e una basata sulla terapia medica in pazienti con FA[2]Packer DL, Mark DB, Robb RA, Monahan KH, Bahnson TD, Poole JE, Noseworthy PA, Rosenberg YD, Jeffries N,Mitchell LB, et al. CABANA Investigators. Effect of catheter ablation vs antiarrhythmic drug … Continua a leggere. L’endpoint primario (composito di ictus cerebrale, arresto cardiaco, sanguinamenti maggiori o decesso) non aveva mostrato differenze significative tra i due gruppi, sebbene alcuni importanti endpoint secondari (recidive di FA, qualità della vita, ospedalizzazioni, etc.) fossero risultati meno frequenti nel gruppo ablazione. In particolare, un’analisi pre-specificata suggeriva una riduzione significativa dell’end-point primario nel sottogruppo di pazienti con SC[3]Packer DL, Mark DB, Robb RA, Monahan KH, Bahnson TD, Poole JE, Noseworthy PA, Rosenberg YD, Jeffries N,Mitchell LB, et al. CABANA Investigators. Effect of catheter ablation vs antiarrhythmic drug … Continua a leggere). Lo studio in esame Si è trattato di una sotto-analisi pre-definita dello studio CABANA. Il protocollo originario dello studio CABANA prevedeva l’arruolamento di pazienti con chiara documentazione di almeno 2 episodi di FA parossistica, o di 1 episodio di FA persistente, nei 6 mesi prima dell’arruolamento, oltre a un fattore di rischio per ictus cerebrale in caso di età ≤65 anni (oltre i 65 anni, il fattore di rischio per ictus poteva anche non essere presente)[4]Packer DL, Mark DB, Robb RA, Monahan KH, Bahnson TD, Poole JE, Noseworthy PA, Rosenberg YD, Jeffries N,Mitchell LB, et al. CABANA Investigators. Effect of catheter ablation vs antiarrhythmic drug … Continua a leggere. Si trattava di uno studio di superiorità, che ipotizzava di rilevare, con 2.200 pazienti randomizzati e un periodo di follow-up minimo di 3 anni, una riduzione di almeno il 30% dell’incidenza di end-point primario (inizialmente consistente solo nella mortalità e, successivamente, ampliato in un composito di ictus cerebrale, arresto cardiaco, sanguinamenti maggiori o decesso) nel gruppo ablazione, con una potenza del 90% (probabilità di riscontrare tale differenza qualora effettivamente esistente).Sui 2.204 pazienti randomizzati nello studio CABANA, 778 presentavano uno SC in stadio NYHA II (76,1%), III (23,7%) o IV (0,3%). L’ipertensione arteriosa era presente nell’85,5% dei pazienti, il diabete mellito nel 25,1% e la cardiopatia ischemica cronica nel 21,9%.Il CHA2DS2VASc mediano era pari a 3 (range interquartile: 2-4). La FA era parossistica nel 31,6% dei pazienti, persistente nel 55,3% e ‘longstanding persistent’ nel 13,1%. Il 45% dei pazienti aveva avuto precedenti ricoveri ospedalieri per fibrillazione atriale. L’età media dei pazienti era di 68 anni.Sui 778 pazienti con SC, 378 sono stati randomizzati al gruppo ablazione e 400 al gruppo terapia medica. Tutte le principali caratteristiche demografiche e cliniche sono risultate ben bilanciate tra i due gruppi di randomizzazione. La Figura mostra l’incidenza dell’end-point primario e della mortalità per tutte le cause nei due gruppi randomizzati. Come si vede, l’ablazione si è associata a una riduzione significativa dell’end-point primario (-36%) e della mortalità (-63%). Il gruppo ablazione si è anche associato a una riduzione significativa delle recidive di FA (HR 0.56, 95% CI: 0.42-0.74) e a un significativo miglioramento della qualità della vita, misurata secondo un punteggio specifico (AFETQT score). Tra i pazienti inclusi in questa sotto-analisi, erano disponibili i valori di frazione di eiezione in 571 soggetti. Tra questi, circa 8 pazienti su 10 avevano una frazione di eiezione conservata. In questo sottogruppo, l’ablazione ha ridotto il rischio di mortalità del 60% (HR 0.40, 95% CI: 0.18-0.88). Take home message Questi risultati suggeriscono che, in pazienti con FA e SC concomitanti, l’ablazione transcatetere della FA potrebbe ridurre non solo un importante complesso di eventi cardiovascolari maggiori (end-point primario), ma anche la mortalità e le recidive di FA, oltre a migliorare la qualità della vita. L’opinione di Francesco Notaristefano Unità Operativa di Cardiologia, Perugia Così come nella popolazione complessiva dello studio CABANA, molti pazienti randomizzati a un gruppo, oppure all’altro, hanno ricevuto, per motivi di scelta terapeutica individuale nel corso del follow-up, un trattamento diverso da quello previsto dalla randomizzazione, ovvero un misto dei due trattamenti. Infatti, nel gruppo randomizzato all’ablazione, 34 pazienti (9,0%) di fatto non hanno eseguito l’ablazione, e 76 pazienti (23%) sono risultati in terapia antiaritmica al follow-up a 1 anno. Viceversa, nel gruppo randomizzato alla terapia medica, 89 pazienti (22,3%) sono stati sottoposti comunque, ad ablazione e solo 188 (50%) erano in trattamento antiaritmico dopo 1 anno di follow-up. Pertanto, la logica dell’analisi ‘intention-to-treat’ basata sul confronto tra i due gruppi randomizzati, indipendentemente dal trattamento effettivamente eseguito, potrebbe aver causato un ‘appiattimento’, una ‘sottostima’, delle reali differenze tra i due gruppi in termini di outcome. O meglio, i risultati

Valore prognostico della misurazione del lattato arterioso nei pazienti in shock cardiogeno

Giugno 24, 2021

Inquadramento La misurazione del lattato da prelievo arterioso è divenuto routine nelle nostre terapie intensive e rappresenta una variabile prognostica di grande valore nel paziente in shock cardiogeno per infarto miocardico. Lo score di rischio di mortalità, derivato dallo studio Intraaortic Balloon Pump in Cardiogenic Shock II (IABP-SHOCK II)[1]Poss J, Koster J, Fuernau G, et al. Risk stratification for patients in cardiogenic shock after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2017;69: 1913–20., lo include attribuendogli un punteggio simile al mancato raggiungimento di un flusso TIMI 3 dopo una procedura riperfusiva di angioplastica primaria (Tabella). Tuttavia, non è chiaro se misurazioni addizionali, rispetto a quella iniziale di ingresso, possano essere utili e in particolare se la clearance del lattato possa migliorarne la capacità predittiva prognostica, come segnalato per lo shock settico[2]Nguyen HB, Rivers EP, Knoblich BP, et al. Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:1637–42.. Lo studio in esame Questo studio è una sub-analisi dello IABP-SHOCK II trial e annesso registro che ha come scopo quello di valutare se il valore di lattato a 8 ore e la sua clearance diano informazioni prognostiche superiori rispetto al valore di lattato basale.Nei 671 pazienti inclusi, l’area sotto la curva ROC dava un valore significativamente superiore (p<.001) per la misurazione a 8 ore (0.76) rispetto al valore basale (0.69) e alla clearance (0.59). Nell’analisi multivariata un valore del lattato di 3.1 mmol/L (HR 2.89, 95% CI da 2.10 a 3.97) e un valore di clearance ≤3.45%/h risultavano predittori indipendenti di mortalità a 30 giorni. Take home message Il valore del prelievo arterioso di lattato a 8 ore dalla prima determinazione ha un valore predittivo superiore al prelievo inizale e alla sua clearance. Un valore di cutoff di 3.1 mmol/L dopo 8 ore ha mostrato il miglior valore discriminativo per stabilire la prognosi nello shock cardiogeno ed è da considerare un nuovo goal terapeutico. Interpretazione dei dati Il punto di forza dello studio risiede nell’ampia casistica di riferimento e nei rigorosi criteri di arruolamento nel trial e registro da cui proviene la serie di pazienti considerata per questa analisi. Benchè sia da tempo nota la validità prognostica del valore di lattato da prelievo arterioso nello shock cardiogeno, non esiste molta letteratura di riferimento. Valori elevati di lattato sono espressione di attivazione del sistema nervoso simpatico, con aumentata glicolisi per shift metabolico come risposta a una situazione di stress. Non stupisce il maggior rilievo prognostico di un prelievo più tardivo rispetto a quello della presentazione clinica del paziente. Infatti, il primo valore può essere troppo dipendente dal quadro iniziale, spesso drammatico e accompagnato da arresto cardiaco, mentre il valore successivo è espressione di un quadro clinico più definito a terapia medica ottimizzata e con procedura di riperfusione meccanica eseguita.Tuttavia, come commentano nell’editoriale di accompagnamento Roberta Rossini e Marco Ferlini, il rilievo tardivo del valore di lattato sembra fungere più da marker prognostico fine a se stesso che da indicatore decisionale[3]Rossini R, Ferlini M. Arterial Lactate Assessment in Cardiogenic Shock: It Is High Time to Beat the Clock. JACC Cardiovasc Interv. 2020. PMID: 33032709.. L’opinione di Guido Tavazzi Department of Clinical-Surgical, Diagnostic and Paediatric Sciences, University of Pavia; Anaesthesia and Intensive Care, Fondazione Policlinico San Matteo IRCCS, Pavia. Il processo di definizione della fisiopatologia dello shock cardiogeno include l’identificazione di parametri clinici facilmente misurabili e riproducibili, che permettano una affidabile stratificazione di rischio al fine di impostare una terapia che sia efficace per lo specifico fenotipo clinico. L’aumento del livello di lattati è generalmente considerato un marcatore di stress metabolico, sebbene allo stesso tempo rappresenti un importante substrato energetico per le cellule, incluso il miocardio. L’aumento della produzione nel contesto dello shock cardiogeno è prevalentemente da attribuire alla disossia cellulare, conseguente alla ipoperfusione d’organo relata al deficit di portata cardiaca, sebbene la stimolazione adrenergica endogena o esogena può contribuire alla iperproduzione degli stessi[4]Brooks GA. Cell-cell and intracellular lactate shuttles. J Physiol. 2009;587(Pt 23):5591-600.visth V, Hagstrom-Toft E, Enoksson S, Bolinder J. Catecholamine regulation of local lactate production in … Continua a leggere.Inoltre, la risultante del delicato bilancio tra produzione e clearance dei lattati in contesti di ipoperfusione tissutale è un processo tuttora non del tutto chiaro ma, sicuramente, multifattoriale[5]Hernandez G, Bellomo R, Bakker J. The ten pitfalls of lactate clearance in sepsis. Intensive Care Med. 2019;45(1):82-5.. Per questo motivo, la singola determinazione dei lattati ha una minore sensibilità nell’identificazione del meccanismo fisiopatologico sottostante, rispetto alla loro variazione in un arco di tempo. In generale, la riduzione dei lattati in ambito di shock circolatorio è considerata un target terapeutico a breve termine, in quanto associata a un miglioramento dell’outcome [6]Vincent JL, Quintairos ESA, Couto L Jr., Taccone FS. The value of blood lactate kinetics in critically ill patients: a systematic review. Crit Care. 2016;20(1):257.. Tuttavia, la paucità di dati riguardo al ruolo dei lattati nella stratificazione di rischio e treatment strategy, viene sottolineata dalla mancanza di un cutoff validato, con conseguente relativa arbitrarietà nella definizione di severità del grado di alterazione metabolica.Un valore >2 mmol/L di lattati, quindi molto vicino al cutoff di normalità, è stato definito come parametro biochimico integrato per la diagnosi di Stage -C cardiogenic shock[7]Baran DA, Grines CL, Bailey S, Burkhoff D, Hall SA, Henry TD, et al. SCAI clinical expert consensus statement on the classification of cardiogenic shock: This document was endorsed by the American … Continua a leggere. Nei due trial randomizzati in corso sull’efficacia e sicurezza di supporto meccanico in pazienti con shock cardiogeno relato a infarto miocardico[8]Thiele H, Freund A, Gimenez MR, de Waha-Thiele S, Akin I, Poss J, et al. Extracorporeal life support in patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock – Design and … Continua a leggere o indipendente dalla diagnosi eziologica [9]Ostadal P, Rokyta R, Kruger A, Vondrakova D, Janotka M, Smid O, et al. Extra corporeal membrane oxygenation in the therapy of cardiogenic shock (ECMO-CS): rationale and design of the multicenter … Continua a leggere, il valore scelto come criterio di inclusione è >3 mmol/L, come

Quanto affidabili sono gli interventi transcatetere di impianto di valvola mitralica? un ampio registro fornisce una prima risposta

Giugno 14, 2021

Inquadramento Le valvole biologiche in sede mitralica e quelle native riparate chirurgicamente con l’impianto di un anello protesico possono, con il tempo, andare incontro a degenerazione e necessitano talora di un nuovo intervento chirurgico, spesso gravato da rischio operatorio elevato. Una alternativa al re-intervento è rappresentata da una procedura trans-catetere, impiantando una nuova protesi valvolare all’interno della vecchia protesi (procedura valve-in-valve-MViV) oppure, ancorandola all’anello protesico (procedura valve in ring –MViR). Tuttavia, i dati relativi all’evoluzione clinica dei pazienti sottoposti a queste procedure non sono numerosi e sono state avanzate perplessità sull’incidenza non trascurabile di stenosi e insufficienza mitralica residua, che avrebbero un impatto negativo sulla sopravvivenza a medio termine. Lo studio in esame Lo studio include pazienti sottoposti a procedure transcatetere di MViV e MViR, eseguite tra il 2006 e il 2020, in 90 centri, di cui 13 italiani. Si tratta di 1.079 pazienti (857 MViV, 222 MViR; età media 73.5 anni) con un STS score mediano dell’8.6% e seguiti per una mediana di follow-up di 492 giorni. La SAPIEN 3 è stata la protesi più frequentemente utilizzata. La via di accesso più seguita è stata quella transapicale (61.6%), ma le procedure per via transettale sono aumentate nel tempo e, nel periodo 2017-2020, hanno rappresentato il 62.7% delle procedure totali. La sopravvivenza, valutata con le curve di Kaplan Meier, è risultata sia a 1 anno (86.2% versus 76.8%, p=0.004) che a 4 anni (62.5% versus 49.5%, p<0.001) che a 4 anni (62.5% versus 49.5%, p<0.001) significativamente superiore nei pazienti sottoposti a MViv, piuttosto che a MViR. Le complicanze legate alle due procedure (significativamente maggiori per MViR rispetto MViV) sono riportate nella Tabella. Il riscontro di un’insufficienza mitralica, almeno moderata, (ma non la presenza di stenosi mitralica residua) è risultata predittiva di ridotta sopravvivenza all’analisi univariata (35.1% vs. 61.6%, p=0.02) mentre alla multivariata ViR rispetto a ViV è risultata associata alla mortalità (HR 1.52; 95% CI 1.03 – 2.25; p=0.04). Take home message Gli interventi trans-catetere, su protesi biologiche o su anelli impiantati per precedente chirurgia della valvola mitrale, si associano frequentemente a stenosi e insufficienza della nuova protesi. Mentre gli interventi MViV presentano sicurezza ed efficacia accettabili, gli interventi MViR si associano a maggiori complicanze immediate e a distanza, condizioni che comportano una prognosi peggiore. Interpretazione dei dati Lo studio rappresenta, sinora, la più ampia casistica di procedure trans-catetere su protesi mitraliche biologiche degenerate o impianto di protesi su anelli mitralici precedentemente impiantati. La modesta sopravvivenza a 4 anni deve essere messa in relazione con la popolazione rappresentata da pazienti spesso compromessi e con elevato rischio peri-operatorio in caso di re-intervento (STS score elevato). La minore sicurezza ed efficacia degli interventi MViR rispetto a MViV dipende, secondo gli Autori, da una serie di fattori: importante è il mismatch tra la morfologia degli anelli utilizzati nel precedente intervento chirurgico (soprattutto se rigidi e non circolari) e la nuova protesi che viene così frequentemente sotto-espansa dando origine a gap con insufficienza mitralica residua. Maggiore inoltre il numero di complicanze procedurali delle procedure MViR (come mostra la Tabella), eseguite in una popolazione con maggior numero di comorbilità e con frequente disfunzione ventricolare sinistra, rispetto a quella sottoposta a MViV. Sono auspicabili miglioramenti tecnologici in questo ambito, così come necessario uno studio di confronto randomizzato con i risultati di un “re-do” chirurgico. L’opinione di Federico Ronco Interventional Cardiology, Department of Cardiothoracic and Vascular Science, Ospedale dell’Angelo, Venice Lo studio di Simonato et al., grazie all’analisi di un ampio registro multicentrico internazionale, fornisce una fotografia degli outcome procedurali e a medio termine delle procedure di MViV e MViR in pazienti con bioprotesi mitraliche degenerate o fallimento di pregressa chirurgia mitralica riparativa con anello protesico. Le procedure di MViV presentano outcome migliori rispetto al MViR, sia in termini di “endpoint hard” come sopravvivenza, sia per quanto riguarda la performance emodinamica della bioprotesi impiantata. Nel MViR l’incidenza di insufficienza valvolare residua (definita come di grado almeno moderato) non è trascurabile e impatta significativamente sulla prognosi. Anche per quanto riguarda la presenza di gradiente trans-protesico significativo (≥10 mmHg), vi è un trend in sfavore del MViR. I migliori outcome del MViV rispetto al MViR non sembrano essere giustificati soltanto dalle diverse caratteristiche cliniche di base delle popolazioni trattate (i pazienti MViR sono mediamente più giovani ma con presentazione clinica più complessa, vedi peggior classe funzionale e ridotta frazione d’eiezione ventricolare sinistra). Vi sono, piuttosto, alcuni aspetti tecnici procedurali, differenti tra MViV e MViR, che influiscono sulla performance emodinamica della bioprotesi impiantata e conseguentemente sul risultato clinico. Le bioprotesi chirurgiche, ad esempio, hanno una conformazione circolare, una buona radio-opacità e forniscono un buon ancoraggio alla nuova bioprotesi “balloon-expandable”, riducendo il rischio di insufficienza residua. Al contrario, i vari anelli protesici possono avere caratteristiche differenti come disegno, radio-opacità e rigidità. Alcuni anelli possono provocare la deformazione della bioprotesi impiantata ed essere associati a maggior incidenza di leak significativi. Oltre a ciò, il lembo anteriore mitralico nativo è solitamente più ampio rispetto al lembo protesico degenerato; per tale motivo il rischio di ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro è aumentato nel MViR rispetto al MViV[1]Bapat VN. Mitral Valve-in-Valve, Valve-in-Ring, and Valve-in-Mitral Annular Calcification: Are We There Yet? Circulation. 2021;143:117-119.. Il primo step per la buona riuscita di queste procedure è il corretto screening del paziente candidato a MViV e MViR. L’integrazione delle metodiche di imaging, diagnostica ecocardiografica e soprattutto TAC, permette di effettuare un accurato planning procedurale e di stimare, ad esempio, il rischio di ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro e di effettuare un corretto “sizing” della protesi. Per ridurre il rischio di ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro, in alcuni casi può essere presa in considerazione l’alcolizzazione preventiva del setto interventricolare o la lacerazione del lembo anteriore mitralico, procedure che però aumentano la complessità dell’intervento. Un dato interessante dello studio di Simonato et al., in linea con altre evidenze, è il progressivo incremento negli anni delle procedure di MViV e MViR condotte per via percutanea trans-settale. Nella casistica riportata, l’approccio percutaneo non sembra

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