Ematopoiesi clonale a potenziale indeterminato (CHIP): un fattore di rischio per lo scompenso
Inquadramento L’ematopoiesi clonale a potenziale indeterminato (CHIP) è un fenomeno comune negli anziani (10%-20%), e consiste in mutazioni di alcuni geni di cellule staminali del midollo osseo deputati alla regolazione epigenetica (come DNMT3A, TET2, ASXL1) o alla riparazione del DNA (come TP53 e PPM1D) che conducono alla formazione di un clone per la produzione di cellule ematopoietiche senza causare una patologia ematologica conclamata, ma associato a un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari[1]Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014;371:2488-2498. doi:10.1056/NEJMoa1408617. Recentemente, CHIP è emerso come un fattore di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco (HF), soprattutto a frazione di eiezione conservata[2]Schuermans A, Honigberg MC, Raffield LM, et al. Clonal hematopoiesis and incident heart failure with preserved ejection fraction. JAMA Netw Open.2024;7:e2353244-e2353244. … Continua a leggere. Esistono tuttora incertezze sul ruolo specifico di alcuni geni meno comuni nel determinare il rischio di HF, così come non risulta chiaro se tale rischio venga mediato da alcune comorbilità quali la malattia coronarica, il diabete tipo 2, la fibrillazione atriale, la nefropatia cronica, anch’esse correlate alla CHIP. Lo studio in esame Lo scopo del lavoro è stato quello di testare quali varianti genetiche di CHIP si correlino con lo sviluppo di HF e se l’eventuale associazione osservata sia mediata da alcune comorbilità. A tal fine sono stati studiati 417.616 individui inclusi nel database UK Biobank tra il 2006 e il 2010 e seguiti sino al 2020 (età media 56.1 anni, il 56.2% erano donne). I partecipanti, al momento dell’inclusione non erano affetti da HF, nè da altre patologie correlate con CHIP e potenziale successivo sviluppo di HF (quali coronaropatia, fibrillazione atriale, diabete tipo 2, nefropatia cronica). Tutti erano stati sottoposti a sequenziamento dell’intero esoma (Whole Exome Sequencing -WES-), con analisi di tutte le regioni codificanti (esoni) del DNA per identificare la frequenza delle mutazioni genetiche associate a CHIP. Complessivamente in 13.836 individui (3.3%) sono state individuate varianti genetiche associate a CHIP: le più frequenti sono DNMT3A (osservata nel 63.5% dei casi) seguita da TET2 (14.4%) e ASXL1 (10.3%), varianti deputate alla regolazione epigenetica. Meno rappresentati i geni deputati alla riparazione del DNA (4.3%), quelli del spliceosoma (essenziale nel processo di formazione dell’RNA messaggero, 3.0%), e JAK2 (codifica per la proteina omonima e controlla la crescita e la proliferazione delle cellule emopoietiche, 0.8%). I soggetti “CHIP carriers” avevano un profilo cardiovascolare peggiore, una PA più elevata e uno status socio-economico più basso rispetto ai non portatori.Ad un follow-up mediano di 11.1 anni, si è sviluppato HF nell’1.7% della popolazione. CHIP è risultato associato, all’analisi multivariata, con HF (HR aggiustato -a- 1.27; 95% CI,1.15-1.40; P<.001).Tale associazione era piuttosto debole per DNMT3A (aHR, 1.15; 95% CI, 1.00-1.31; P=.04), mentre è risultata più significativa per le altre varianti, cioè quelle non-DNMT3A (aHR, 1.52; 95% CI, 1.33-1.75; P<.001, vedi Figura). L’analisi di mediazione ha permesso di verificare se lo sviluppo di HF fosse mediato dalle comorbilità (lo sviluppo di coronaropatia, fibrillazione atriale, diabete di tipo 2 e nefropatia cronica), oppure dipendente dalle varianti genetiche. È stata utilizzata un’analisi con propensity matching tra soggetti con ognuna delle 4 comorbilità e gli individui con varianti CHIP e si è osservata l’incidenza di HF nel tempo. La percentuale di mediazione di tutti 4 fattori combinati sullo sviluppo di HF è risultata del 28.2%. Take home message I risultati di questo studio di coorte suggeriscono che CHIP, soprattutto se correlato alle varianti non-DNMT3A, si associa allo sviluppo di scompenso cardiaco. Alcune comorbilità, anch’esse associate a CHIP, spiegano solo poco più di un quarto di tale associazione. CHIP è pertanto un fattore di rischio per scompenso e rappresenta un nuovo target terapeutico. Interpretazione dei dati L’argomento è di grande rilevanza clinica anche se appare piuttosto insolito per i cardiologi. In effetti, la ricerca clinica sui CHIP ha inizialmente riguardato gli ematologi per individuare le origini delle leucemie, ma si è sorprendentemente estesa ai cardiologi, allorchè è emersa la relazione tra la presenza di varianti genetiche che inducono l’ematopoiesi clonale e lo sviluppo di alcune patologie cardiache. Gli sviluppi clinici sono ancora poco noti, essendo la ricerca clinica in fase iniziale. La popolazione cui si rivolge è quella dei soggetti anziani, che manifestano la presenza di CHIP in percentuali piuttosto alte (10%-20% dopo i 70 anni). I contributi in questo ambito si stanno arricchendo rapidamente di nuove osservazioni, talune sorprendenti e dalle conseguenze cliniche interessanti. Un’analisi dello studio ASPREE[3]McQuilten ZK, Thao LTP, Bick AG, et al. Clonal hematopoiesis and cardiovascular disease and bleeding risk and the effectiveness of aspirin. JAMA Cardiol. 2025. doi:10.1001/jamacardio.2025.3756 ha notato come pazienti CHIP inclusi in quello studio di prevenzione primaria avessero un rischio aumentato di bleeding, un’osservazione che potrebbe avere notevoli riflessi terapeutici, soprattutto nella popolazione coronaropatica in prevenzione secondaria. Sono state avanzate ipotesi di trattamento anti-infiammatorio in pazienti CHIP. Infatti, alcune varianti genetiche attivano l’inflammasoma NLRP3 con conseguente secrezione da parte dei macrofagi di interleuchina (IL) 1-beta e IL-6, successiva infiammazione miocardica e rimodellamento fibrotico. Lo studio HERMES, attualmente in corso, sta valutando gli effetti di ziltivekimab, un inibitore di IL-6, in pazienti con HFpEF e con HFmrEF. È interessante l’osservazione che alcuni farmaci, come la metformina, riducano l’espansione di una variante DNMT3A, mentre la colchicina ridurrebbe l’espansione clonale di CHIP non-DNMT3A. Dobbiamo ancora conoscere molto di questa patologia prima di poterne derivare delle conseguenze pratiche sul piano clinico. Come scrivono Chiu e Libby, CHIP è un fattore di rischio alla ricerca di una “roadmap”, una definizione diagnostica senza un chiaro percorso terapeutico davanti a sè[4]Chiu N, Libby P. New Bleeding Signal in Clonal Hematopoiesis-White Cells, Red Flags. JAMA Cardiol 2025; 10:1235-1237. doi:10.1001/jamacardio.2025.3744. Editoriale: “CREST-2: una svolta necessaria nel trattamento della stenosi carotidea asintomatica” A cura di: Alberto Bramucci, Diego Moniaci – S.C. Chirurgia Vascolare, Dipartimento Area Chirurgica, Azienda Sanitaria Locale Città di Torino “Ospedale San Giovanni Bosco”, Torino Il recente trial pubblicato sul New England Journal of Medicine, CREST-2[5]Brott TG, Howard G, Lal BK, et al. Medical management and revascularization for asymptomatic carotid stenosis.
