Doppia terapia antiaggregante prolungata come trattamento standard dopo impianto di stent medicato: è tempo di abbandonarla?

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

Le linee guida ribadiscono la necessità di trattare i pazienti sottoposti a impianto di stent medicato (DES) a doppia terapia antiaggregante (DAPT) per 6 mesi nelle sindromi coronariche croniche e a 12 mesi nelle sindromi coronariche acute^[1]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2024 Feb 9;13(1):55-161. … Continua a leggere. Tuttavia, una serie di studi ha dimostrato che un breve periodo di DAPT (1/3 mesi), seguito da monoterapia con inibitore del recettore P2Y12, non aumenta le complicanze ischemiche e diminuisce quelle emorragiche rispetto alla DAPT canonica di 1 anno. La maggior parte di queste esperienze ha utilizzato ticagrelor in monoterapia.

Lo studio in esame

In questa meta-analisi, basata su dati individuali dei pazienti, sono stati inseriti 23.256 pazienti arruolati in 6 trial (GLASSY, SMART-CHOICE, TWILIGHT, TICO, T-PASS, ULTIMATE DAPT) nei quali era stata confrontata una strategia di de- escalation con DAPT breve (2 settimane-3 mesi) a base di ASA e ticagrelor 90 mg b.i.d. (durata mediana 78 giorni) seguita da monoterapia con ticagrelor 90 mg b.i.d. versus una DAPT (ASA e ticagrelor 90 mg b.i.d.) della durata di 12 mesi. Dei 23.256 pazienti, 11.505 erano trattati con ticagrelor in monoterapia e 11.751 con DAPT continuata. L’età mediana era 64 anni, le donne”        “erano il 23%, i diabetici il 30%, il 74% sindromi coronariche acute, il 26% STEMI. Nessuno era in terapia anticoagulante. I primary endpoints consideravano     gli     eventi     cardio-cerebro vascolari  (MACCE  =  composito  di  mortalità per   ogni   causa,   infarto   miocardico,   stroke), bleeding – BARC 3 o 5 – e morte per ogni causa, riportati come curve di eventi secondo Kaplan- Meier.  Per  l’analisi  sono  stati  considerati  solo gli eventi occorsi dopo la fase iniziale comune ai due bracci della DAPT. Inizialmente, è stata valutata la non-inferiorità della monoterapia con ticagrelor rispetto alla DAPT, ponendo un margine di  1,15  sulla  scala  dell’hazard  ratio,  seguita da un’analisi di superiorità se la non-inferiorità veniva soddisfatta. I MACCE sono stati osservati nel  2.8%  dei  pazienti  trattati  con  ticagrelor  in monoterapia e nel 3.2% di quelli con DAPT (HR 0.91 [95% CI 0.78–1.07]; P=0.0039 per non-inferiorità). Per questo endpoint si è notata una eterogeneità di risultati per quanto riguardava il sesso (le donne hanno avuto una riduzione significativa con la monoterapia con ticagrelor, al contrario degli uomini) e per la presenza di diabete (i diabetici hanno avuto una riduzione significativa con ticagrelor in monoterapia, al contrario dei non-diabetici). Così pure a favore di ticagrelor in monoterapia il bleeding BARC 3 o 5 è stato osservato nello 0.9% vs 2.1%; HR 0.43 [95% CI 0.34–0.54]; P<0.0001 per superiorità) e la mortalità per ogni causa nello 0.9% vs 1.2% (HR 0.76 [0.59–0.98]; P=0.034 per superiorità). L’analisi dei sottogruppi ha mostrato che i risultati erano riproducibili qualunque fosse l’etnia studiata. Questi dati globali sono stati trascinati dai risultati ottenuti nei pazienti con sindrome coronarica acuta (Tabella) mentre è stata minore l’evidenza per le sindromi coronariche croniche (non dimostrata la superiorità sia per bleeding BARC 3 e 5 (HR 0.86 [0.55–1.36]) che per la mortalità (HR 0.82 [0.50−1.35]).

Take home message

Nei pazienti sottoposti a impianto di DES, una strategia di de-escalation a monoterapia con ticagrelor non ha aumentato il rischio ischemico e ha ridotto il rischio di bleeding maggiore,  specialmente  nei  pazienti  con sindrome coronarica acuta. La monoterapia con ticagrelor si è anche associata a una riduzione di mortalità per ogni causa.

Interpretazione dei dati

Questa meta-analisi “patient-level” presenta dati solidi ottenuti in studi molto omogenei per disegno e popolazione studiata. I risultati sono molto favorevoli alla de-escalation a monoterapia con ticagrelor (90 mg b.i.d.) dopo un breve periodo di DAPT composta da ASA e ticagrelor (mediana di 78 giorni), soprattutto nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS), che rappresentavano i due terzi della popolazione  studiata.  I  dati  dovrebbero risuonare come campane a morto per la “classica” DAPT di 12 mesi, sancita inizialmente dalle linee guida del 2003 (dopo la pubblicazione dei dati dello studio CURE) e confermata dalle linee guida ESC 2023 nei pazienti ACS. Va tuttavia osservato che la popolazione studiata era a basso rischio (età non avanzata, funzione renale non compromessa per la quasi totalità dei pazienti, pazienti per lo più monovasali, oltre un terzo dei pazienti ACS con angina instabile) e che il gruppo di controllo in DAPT standard assumeva sempre una combinazione di ASA e ticagrelor. Se si osservano i dati relativi agli eventi emorragici maggiori (BARC 3 o 5) essi sono risultati superiori nel gruppo DAPT (2.3 % versus 0.8%, HR 0.34, 95% CI 0.26-0.45), con una differenza più ampia nei pazienti a rischio emorragico elevato (HBR) in base al calcolo del PRECISE DAPT score (4.8% versus 1.8%, HR 0.39,95% CI 0.23-0.65). A fronte di questo aumento del bleeding maggiore, una DAPT a 12 mesi basata su ASA e ticagrelor non offriva alcun beneficio in termini di riduzione degli eventi ischemici, sia analizzando la casistica globale che i pazienti HBR che, come noto, hanno anche un rischio ischemico più elevato. Tra i sei studi considerati non figuravano pazienti ACS trattati, nel gruppo di controllo, con una DAPT composta da ASA e clopidogrel, quindi non è possibile fare alcun paragone, anche se indiretto, tra le DAPT a 12 mesi variamente composte rispetto alla sola associazione ASA ticagrelor. Tuttavia nella “meta-analisi erano inclusi 2.994 pazienti con PCI per una sindrome coronarica cronica, nei quali il gruppo di controllo (n=1.716) assumeva una DAPT di 12 mesi composta da ASA e clopidogrel. Non vi era alcuna differenza tra i due gruppi per quanto riguardava il bleeding BARC 3 o 5 (monoterapia con ticagrelor 1%, DAPT: ASA + clopidogrel 0.9%) nè per gli eventi ischemici (monoterapia con ticagrelor 2.6%, DAPT: ASA + clopidogrel 2.5%). Lo studio dimostra che una monoterapia con ticagrelor, che segua una DAPT di 15-60 giorni, risulta superiore rispetto a una DAPT basata su ASA”  “e ticagrelor per quanto riguarda la riduzione di eventi emorragici, in assenza di una differenza statisticamente significativa per quanto riguarda gli eventi ischemici. Resta aperto un confronto tra una de-escalation basata su una monoterapia con ticagrelor rispetto a una de-escalation che preveda, dopo una fase iniziale di DAPT basata su ASA e inibitore potente di P2Y12, una DAPT a 12 mesi, composta da ASA e clopidogrel^[2]De Servi S, Landi A. Clopidogrel: Drug of the Past or Drug of the Future? Cardiovasc Drugs Ther. 2024 Sep 9. doi:10.1007/s10557-024-07629-2.9.