Durata personalizzata della doppia terapia antiaggregante: quante sorprese dallo studio parthenope!

Inquadramento

Le Linee Guida ESC raccomandano una doppia terapia antipiastrinica (DAPT) di 12 mesi come “default strategy” dopo una ACS trattata con PCI^[1]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44:3720– 3826. Tuttavia, la durata della DAPT può essere abbreviata o prolungata nel singolo paziente a seconda che prevalga il rischio emorragico o quello ischemico^[2]Rao SV, ÒDonoghue ML, Ruel M, et al. 2025 ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI guideline for the management of patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2025;85:2135– 2237. Alcuni score, come il PRECISE DAPT o quello promosso dall’Academic Research Consortium, possono essere utilizzati soprattutto per individuare il rischio emorragico. Lo score DAPT, basato su 9 variabili^[3]Yeh RW, Secemsky EA, Kereiakes DJ, et al. Development and validation of a prediction rule for benefit and harm of dual antiplatelet therapy beyond 1 year after percutaneous coronary intervention. … Continua a leggere, permette invece di individuare entrambi i rischi modulando in questo modo la durata della DAPT. Tuttavia, tale score non è mai stato validato prospetticamente.

Lo studio in esame

Lo studio PARTHENOPE è un trial con disegno fattoriale 2 x 2, condotto in 14 centri italiani, che ha confrontato, con una doppia randomizzazione i risultati della PCI ottenuti con uno stent privo di polimero vs uno con polimero biodegradabile (sulla base di una ipotesi di non-inferiorità) e una strategia di DAPT standard di 12 mesi vs una DAPT personalizzata, in accordo con il rischio ischemico ed emorragico valutato con il DAPT score (basata su una ipotesi di superiorità di quest’ultima sulla prima). Nell’articolo sono riportati i dati di questo secondo confronto, essendo stati già riportati i dati relativi al primo confronto^[4]Piccolo R, Calabrò P, Carrara G, et al. Polymer-free versus biodegradable-polymer drug-eluting stent in patients undergoing percutaneous coronary intervention: an assessor-blind, non-inferiority, … Continua a leggere. Sono stati randomizzati 2.107 pazienti (età media 64 anni, 76% ACS, 24% CCS) di cui il 41% aveva un DAPT score <2 (prevalente rischio ischemico) vs 59% con score ≥2 (prevalente rischio emorragico) randomizzandoli a una “DAPT personalizzata” (n=1.055) o a una “DAPT standard”, cioè di durata di 12 mesi seguita da 12 mesi di sola ASA (n=1.052). Tra i 1.055 randomizzati a DAPT personalizzata, 160 pazienti con CCS (score <2) hanno avuto una raccomandazione a 3 mesi di DAPT mentre 259 pazienti con ACS a 6 mesi di DAPT. Se invece lo score fosse stata ≥2 (n=636) la raccomandazione era a 24 mesi di DAPT, sia per CCS che per ACS. L’utilizzo dell’inibitore di P2Y12 era a scelta degli investigatori, anche se veniva raccomandato ticagrelor o prasugrel per ACS e clopidogrel per CCS. Analogamente, per i pazienti per i quali era previsto un prolungamento dopo i 12 mesi era previsto ticagrelor low-dose per ACS e clopidogrel per CCS. L’inibitore P2Y12 più utilizzato era ticagrelor (circa nel 70% di entrambi i gruppi e clopidogrel nel 26% di entrambi i gruppi). L’endpoint primario (NACE= composito da morte per ogni causa, infarto miocardico, stroke, rivascolarizzazione urgente del vaso target, bleeding tipo BARC 2,3,5 a 24 mesi) è stato osservato nel 18.6% del gruppo “DAPT personalizzata” e nel 22.2% del gruppo “DAPT standard” (differenza, 3.54%; 95% CI: da – 6.99 a – 0.99, P=0.04). La differenza era dovuta a un minor numero di infarti miocardici e rivascolarizzazioni urgenti. Il rischio di NACE nei 2 gruppi variava nel tempo (vedi Figura): era simile ai vari intervalli del primo anno (3,6,12 mesi) mentre tra 12 e 24 mesi si riduceva nel gruppo di “DAPT personalizzata” (HR: 0.28; 95% CI: 0.17- 0.45), con una differenza statisticamente significativa (P=0.004) tra le curve di sopravvivenza valutate a diversi intervalli secondo il MaxCombo test (test statistico che confronta periodi differenti delle curve di sopravvivenza quando queste non soddisfano la proporzionalità dell’hazard).

Take home message

Nei pazienti sottoposti a PCI, una DAPT personalizzata, di durata tra 3 e 24 mesi, basata su uno score di rischio, ha comportato un rischio minore di NACE rispetto a durate standard raccomandate dalle Linee Guida.

Interpretazione dei dati

Lo studio è molto stimolante e di notevole interesse, in quanto è il primo in cui la durata della DAPT basata sul rischio individuale del paziente, sia emorragico che ischemico, viene confrontata con la “default strategy” raccomandata dalle Linee Guida (12 mesi per ACS, 6 mesi per CCS). I risultati sono stati piuttosto inattesi, in quanto il beneficio che la DAPT personalizzata comporterebbe si realizza solo a partire dal termine del primo anno ed è da riferire alla maggiore durata della più intensa terapia antiaggregante nei pazienti ad alto rischio ischemico. Infatti, solo nei pazienti con DAPT score alto (≥2) si è ottenuta una riduzione significativa del 35% dei NACE. Il dato è ancor più sorprendente in quanto, osservando le curve, i due terzi degli eventi (NACE) si verificano nel primo anno e quindi la differenza statisticamente significativa rilevata tra le due curve si produrrebbe su un numero limitato di eventi, che sarebbero quindi molto sbilanciati tra i due gruppi. La sorpresa è accresciuta dalla osservazione che la percentuale di pazienti con una DAPT confermata alla visita del primo anno di follow-up (e che la ha assunta sino al termine del secondo anno di follow-up) era del 59% nel gruppo “DAPT personalizzata” e del 20% nel gruppo “DAPT standard”. La letteratura scientifica è stata recentemente orientata verso la necessità di ridurre le complicanze emorragiche (anche in assenza di un rischio di bleeding elevato tendendo quasi a sottovalutare il rischio ischemico del paziente) suggerendo una limitazione temporale alla durata della DAPT^[5]Rao SV, ÒDonoghue ML, Ruel M, et al. 2025 ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI Guideline for the Management of Patients With Acute Coronary Syndromes: A Report of the American College of Cardiology/American … Continua a leggere. Invece dallo studio PARTHENOPE non sembra derivare alcun beneficio dalla abbreviazione della DAPT nei pazienti con DAPT score <2: questo dato, in controtendenza rispetto alla letteratura, potrebbe dipendere dal fatto che la popolazione definita ad alto rischio emorragico in base al DAPT score e randomizzata a una DAPT abbreviata (3 mesi) rappresentava il 15% del gruppo “DAPT personalizzata” e l’eventuale beneficio potrebbe essersi molto diluito nel dato della popolazione globale. Inoltre, la metà dei pazienti che sarebbero stati considerati ad alto rischio emorragico secondo la definizione dell’Academic Research Consortium (-ARCFigura globalmente essi rappresentavano il 17.5% nel gruppo randomizzato a “DAPT personalizzata”) hanno ricevuto una DAPT per 12 mesi, evidentemente per una divergenza nella valutazione di un alto rischio di bleeding tra DAPT score e i criteri ARC. Lo studio ha incluso sia pazienti con ACS (76%) che CCS (24%), ma il risultato dello studio sembra trascinato dagli eventi occorsi nel gruppo ACS soprattutto nei pazienti STEMI. L’analisi dei sottogruppi che sembrano aver beneficiato da una DAPT standard (con significative P di interazione) ha individuato gli anziani e i pazienti con alto rischio emorragico secondo i criteri ARC, questi ultimi con il più alto numero di eventi (42.9% con DAPT personalizzata, 35.7% con DAPT standard, OR 1.81, 95% CI 1.13-2.89). È verisimile che il DAPT score non individui la popolazione ad alto rischio emorragico che possa trarre beneficio da una DAPT personalizzata. Come scrivono gli Autori “c’è un potenziale danno… nell’utilizzare il DAPT score per stabilire solamente il rischio di bleeding”.