Le Linee Guida ESC sulla prevenzione utilizzano le tabelle SCORE2 per stimare il rischio di eventi cardiovascolari a 10 anni di follow-up((Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European atherosclerosis society consensus panel. Eur Heart J 2017;38:2459–2472. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx144.)). Tuttavia, l’applicazione al singolo individuo appare talora arduo, in quanto non risulta agevole individuare sempre i soggetti in cui iniziare una prevenzione primaria, soprattutto quelli giovani a rischio intermedio o basso. A tal fine, abbiamo bisogno di nuovi marker, siano essi biochimici (lipoproteina (a) [Lp(a)], troponina, PCR ad alta sensibilità, NTproBNP) o derivati dall’imaging (presenza ed estensione di calcificazioni alla TC coronarica) o quando questa non è fattibile, il burden di placca all’indagine doppler carotidea o femorale((Ibanez B, Fernández-Ortiz A, Fernández-Friera L, García-Lunar I, Andrés V, Fuster V.Progression of early subclinicalatherosclerosis (PESA) study: JACC focus seminar 7/8. J Am Coll Cardiol 2021;78:156–179. https://doi.org/10.1016/j. jacc.2021.05.011.)). L’utilizzo di questi marker potrebbe permettere di trattare precocemente con statine pazienti che altrimenti non lo sarebbero, ma anche di evitare un “overtreatment” di soggetti che non devono essere considerati a rischio elevato.
PRO
Stephen J Nicholls, Victorian Heart Institute, Monash University, Melburne, Australia
- Gli studi di imaging coronarico, in particolare quelli seriati con utilizzo di IVUS e OCT, sono stati fondamentali per stabilire la correlazione tra entità della riduzione dei valori di colesterolo LDL e la progressione del volume di placca, con evidenza di regressione dell’ateroma e sua stabilizzazione (aumento dello spessore del cap fibroso, riduzione del pool lipidico) per valori di colesterolo LDL <70 mg/dL((Raber L, Ueki Y, Otsuka T, Losdat S, Häner JD, Lonborg J, et al. Effect of alirocumab added to high-intensity statin therapy on coronary atherosclerosis in patients with acute myocardial infarction: the PACMAN-AMI randomized clinical trial. JAMA 2022;327: 1771–1781. https://doi.org/10.1001/jama.2022.5218.)).
- Il calcolo del calcium score non solo è correlato al burden di rischio cardiovascolare, ma permette di riclassificarlo, soprattutto nei soggetti a rischio intermedio in base ai fattori convenzionali. Uno studio australiano ha mostrato come in soggetti con ereditarietà cardiovascolare, ma senza apparente indicazione all’uso di statine, un calcium score >100 ha individuato un 14% di tale popolazione in cui il trattamento statinico è risultato costoefficace ($33.108 per anno aggiustato per la qualità di vita).
- La TC coronarica permette di individuare caratteristiche quantitative (plaque volume) e qualitative (“low attenuation plaque”, tessuto adiposo perivascolare etc…) che si correlano con il rischio di eventi futuri. Lo studio SCOTHEART ha mostrato come la presenza di patologia aterosclerotica alla TC coronarica ha permesso di instaurare una terapia preventiva riducendo, rispetto al gruppo di controllo, l’endpoint composito di morte cardiovascolare e infarto a 5 anni di follow-up((SCOT-HEART Investigators. CT coronary angiography in patients with suspected angina due to coronary heart disease (SCOT-HEART): an open-label, parallel-group, multicentre trial. Lancet 2015;385:2383–2391.)). Lo studio SCOTHEART 2 (NCT03920176) sta valutando in 6.000 soggetti asintomatici senza storia di malattia cardiovascolare, ma con almeno un fattore di rischio, se la dimostrazione della presenza di patologia aterosclerotica alla TC coronarica sia in grado di guidare efficacemente l’inizio di una terapia di prevenzione primaria.
- Gli effetti benefici della terapia ipolipemizzante (in particolare degli inibitori di PCSK9) sono maggiori nei pazienti con malattia coronarica multivasale((Sabatine MS, De Ferrari GM, Giugliano RP, et al. Clinical benefit of evolocumab by severity and extent of coronary arterydisease:analysis from FOURIER. Circulation 2018;138:756–766. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034309.)) e nei pazienti con patologia aterosclerotica polidistrettuale. Le tecniche di imaging sono perciò utili nell’individuare questi pazienti.
- L’informazione del paziente riguardo alla presenza di una malattia aterosclerotica carotidea silente, permette un miglior controllo dei fattori di rischio rispetto ai soggetti ai quali non viene comunicato l’esito dell’indagine((Naslund U, Ng N, Lundgren A, Fhärm E, Grönlund C, Johansson H, et al. Visualization of asymptomatic atheroscleroticdisease for optimum cardiovascular prevention (VIPVIZA): a pragmatic, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2019;393:133–142. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32818-6.))
CONTRO
David A. Morrow, TIMI Study Group, Cardiovascular Division, Departement of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
- Biomarker correlati all’infiammazione come la proteina C reattiva (PCR) riflettono processi sistemici che contribuiscono al manifestarsi di eventi clinici cardiovascolari a patogenesi aterosclerotica. L’utilizzo di questo parametro di laboratorio permette una migliore stratificazione nei pazienti a rischio intermedio, come nel Framingham Offspring Study, in cui i pazienti con CRP >3 mg/L vs quelli on CRP <1 mg/L avevano un rischio quasi doppio di infarto miocardico o morte per causa coronarica a 12 anni di follow-up((Wilson PW, Pencina M, Jacques P, Selhub J, D’Agostino R, ÒDonnell CJ. C-reactive protein and reclassification of cardiovascular risk in the Framingham heart study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008;1:92–97. https://doi. org/10.1161/CIRCOUTCOMES. 108.831198.)).
- Analogamente, la misurazione dei valori di troponina offre ragguagli importanti. Livelli, ancora considerati nei limiti di norma, ma compresi entro il quartile più alto, si associano a un rischio di futuri eventi cardiovascolari nei soggetti in prevenzione primaria inclusi nel West of Scotland Coronary Prevention Study((Ford I, Shah AS, Zhang R, McAllister DA, Strachan FE, Caslake M, et al. High-sensitivity cardiac troponin, statin therapy, and risk of coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 2016;68:2719–2728. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.10.020.)). Informazioni prognostiche rilevanti si ottengono anche nei pazienti con storia di malattia cardiovascolare in cui valori elevati di troponina possono permettere una riclassificazione a un livello di rischio maggiore nel 20-25% dei casi((Marston NA, Bonaca MP, Jarolim P, Goodrich EL, Bhatt DL, Steg PG, et al. Clinical application of high-sensitivity troponin testing in the atherosclerotic cardiovascular disease framework of the current cholesterol guidelines. JAMA Cardiol 2020;5:1255–1262. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.2981.)).
- L’informazione fornita da questi parametri non è fine a se stessa, ma può indirizzare meglio i pazienti a una terapia preventiva con statine. Sono noti i risultati dello studio JUPITER che ha randomizzato soggetti in prevenzione primaria con valori di colesterolo LDL < 130 mg/dL e hs-CRP ≥2 mg/L a terapia con rosuvastatina 20 mg o placebo, mostrando una riduzione di eventi di poco meno del 50% nei soggetti trattati con la statina((Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJP, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–2207. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0807646.)). La ristratificazione del rischio mediante misurazione di troponina ha permesso di individuare una popolazione di pazienti inclusi nello studio FOURIER inizialmente considerati a basso rischio nei quali, tuttavia, la somministrazione di evolocumab ha ridotto del 20% l’incidenza di eventi cardiovascolari successivi((Marston NA, Oyama K, Jarolim P, Tang M, Sever PS, Keech AC, et al. Combining high-sensitivity troponin with the American Heart Association/American College of Cardiology cholesterol guidelines to guide evolocumab therapy. Circulation 2021;144:249–251. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121. 054663.)).
- L’utilizzo di questi semplici parametri di laboratorio è a basso costo (rispetto alle indagini di imaging), facilmente ottenibile in ogni laboratorio e non necessita di radiazioni ionizzanti.
Conclusioni
Una delle maggiori critiche rivolte all’attuale stratificazione del rischio cardiovascolare, proposta dalle Linee Guida, consiste nel fatto che essa si fonda sul sistema SCORE 2 che determina la probabilità di eventi a 10 anni sulla base di una serie di fattori di rischio valutati a un singolo tempo e applica, in soggetti individuali, una stima ottenuta su medie di gruppo((SCORE2 working group and ESC Cardiovascular risk collaboration. SCORE2 Risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe. Eur Heart J 2021;42:2439–2454.https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab309.)). Inoltre, nella predizione di eventi futuri non viene considerata l’esposizione cumulativa nel tempo ai fattori di rischio, sottostimando la probabilità di eventi a 10 anni negli individui più giovani e nelle donne e sovrastimandolo nei soggetti più anziani((Mortensen MB, Fuster V, Muntendam P, Mehran R, Baber U, Sartori S, et al. A simple disease-guided approach to personalize ACC/AHA-recommended statin allocation in elderly people: the BioImage study. J Ame Coll Cardiol 2016;68:881–891. https://doi. org/10.1016/j.jacc.2016.05.084.)). Le Linee Guida basano le raccomandazioni di trattamento con statine sui valori di colesterolo LDL, colesterolo non-HDL e sui valori di apoproteina B((Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al. 2021 ESC guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021;42: 3227–3337. https://doi.org/10.1093 eurheartj/ehab484.)). Meriterebbero maggiore considerazione i valori di lipoproteina(a), soprattutto alla luce di nuove evidenze farmaclogiche riguardo alla possibilità di trattarne valori elevati((ÒDonoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease; OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators. N Engl J Med. 2022 ;387:1855-1864. doi:10.1056/NEJMoa2211023)). Una valutazione del burden di placca carotideo e femorale dovrebbe essere inclusa nella valutazione dei soggetti a rischio intermedio((Ibanez B, Fernández-Ortiz A, Fernández-Friera L, García-Lunar I, Andrés V, Fuster V. Progression of early subclinical atherosclerosis (PESA) study: JACC focus seminar 7/8. J Am Coll Cardiol 2021;78:156–179. https://doi.org/10.1016/j. jacc.2021.05.011.)). Lo studio PESA ha mostrato come il 40% di individui asintomatici (età media 46 anni) ritenuti a basso rischio e il 60% di quelli classificati a rischio intermedio, abbia evidenza di placche aterosclerotiche all’indagine doppler carotidea o iliaco-femorale((Ibanez B, Fernández-Ortiz A, Fernández-Friera L, García-Lunar I, Andrés V, Fuster V. Progression of early subclinical atherosclerosis (PESA) study: JACC focus seminar 7/8. J Am Coll Cardiol 2021;78:156–179. https://doi.org/10.1016/j. jacc.2021.05.011.)). In quello studio, è stata inoltre evidenziata presenza di aterosclerosi in circa la metà dei soggetti senza classici fattori di rischio cardiovascolare((Ibanez B, Fernández-Ortiz A, Fernández-Friera L, García-Lunar I, Andrés V, Fuster V. Progression of early subclinical atherosclerosis (PESA) study: JACC focus seminar 7/8. J Am Coll Cardiol 2021;78:156–179. https://doi.org/10.1016/j. jacc.2021.05.011.)). Studi come PESA sono fondamentali per ampliare le nostre conoscenze su nuovi fattori di rischio cardiovascolari, inclusi “proteomics” e “metabolomics” plasmatici oltre a indagare fattori genetici quali, ad esempio, la relazione tra lunghezza dei telomeri leucocitari e la suscettibilità allo sviluppo di malattie cardiovascolari.