Prasugrel o ticagrelor nel paziente ad alto rischio ischemico sottoposto a PCI

Inquadramento

La doppia terapia antipiastrinica (DAPT) dopo un intervento di PCI ha lo scopo di ridurre gli eventi trombotici nel successivo follow-up, soprattutto nei pazienti ad alto rischio ischemico, come i diabetici e i multivasali. Nello studio ISAR REACT 5, il confronto diretto tra ticagrelor e prasugrel ha visto prevalere quest’ultimo, ma nell’analisi dei sottogruppi non si è evidenziata una superiorità di prasugrel nei pazienti diabetici^[1]Schüpke S, Neumann FJ, Menichelli M, et al. ISAR-REACT 5 Trial Investigators. Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2019;381:1524-1534. … Continua a leggere.

Lo studio in esame

TUXEDO-2 (Ultrathin Strut vs Xience in a Diabetic Population With Multivessel Disease 2—India Study) è un trial randomizzato prospettico, multicentrico, in aperto, con disegno fattoriale 2 Å~ 2, condotto in ospedali indiani. Globalmente, 1.800 pazienti diabetici e con coronaropatia multivasale sono stati sottoposti a una prima randomizzazione durante PCI a ricevere una PCI con impianto di un DES a maglie ultra-sottili a rilascio di sirolimus e polimero biodegradabile, oppure un DES Xience con polimero durevole e rilascio di everolimus; inoltre, essi sono stati randomizzati a ricevere una DAPT composta da ticagrelor e ASA oppure da prasugrel e ASA per almeno 6 mesi se avevano una coronaropatia stabile, e a 1 anno se avevano una sindrome coronarica acuta (ACS) presente nel 79% dei pazienti. I risultati presentati si riferiscono a questa seconda randomizzazione. Il disegno dello studio prevedeva un reclutamento di 1.800 pazienti per dimostrare la non-inferiorità di ticagrelor versus prasugrel, ipotizzando una incidenza di un endpoint primario (composito di morte per ogni causa, infarto miocardico, stroke e bleeding maggiore secondo la definizione BARC) a 1 anno del 15% e un margine di non-inferiorità del 5%. L’età media era di 60 anni; il 72% erano maschi, il 24.2% in terapia insulinica, l’85% trivasali, il 27.6% giudicati ad alto rischio emorragico secondo i criteri ARC^[2]Urban P, Mehran R, Colleran R, et al. Defining high bleeding risk in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a consensus document from the Academic Research Consortium for High … Continua a leggere. Il numero medio di stent è stato di 2.88 per paziente e la lunghezza totale degli stent 80.5 mm. L’endpoint primario si è verificato nel 16.6% dei pazienti in ticagrelor e nel 14.2% del gruppo prasugrel, con una differenza di rischio di 2.33 punti percentuali, i cui intervalli di confidenza (95% CI, −2.07% a + 6.74%) hanno superato il margine del 5% di non-inferiorità. Il composito di morte, infarto miocardico e stroke è risultato del 10.43% nel gruppo ticagrelor vs 8.63%; del gruppo prasugrel (vedi Figura), una differenza numerica, ma non statisticamente significativa (P=.30) così come solo numericamente minore è stato il bleeding maggiore nel gruppo prasugrel (7.14%;vs 8.41%, P=.19). Nell’analisi dei sottogruppi, i pazienti a rischio emorragico alto hanno mostrato una differenza signficativa dell’endpoint primario a vantaggio di prasugrel (13.1% vs 22.7%, HR, 1.61; 95% CI, 1.02-2.53).

Take home message

In pazienti diabetici multivasali sottoposti a PCI, una DAPT a 6/12 mesi composta da ticagrelor e ASA non si è dimostrata non-inferiore rispetto a una DAPT composta da prasugrel e ASA.

Interpretazione dei dati

I risultati dello studio non sono inattesi. Infatti, dopo la pubblicazione di PLATO una serie di studi ha dimostrato risultati non favorevoli a ticagrelor sia in confronto a clopidogrel (soprattutto nel paziente anziano) che nei  confronti di prasugrel. Una meta-analisi che ha considerato studi randomizzati di confronto diretto tra differenti inibitori del recettore P2Y12 (ticagrelor, prasugrel, clopidogrel) ha concluso che solo l’analisi che includeva il PLATO mostrava per ticagrelor una riduzione di eventi cardiovascolari avversi rispetto a clopidogrel, mentre se si consideravano tutti i trial successivi a PLATO il beneficio di ticagrelor non era più presente. Tale fenomeno è stato indicato come “il paradosso di ticagrelor”^[3]Watanabe A, Aikawa T, Miyamoto Y, et al. Ticagrelor Paradox: Systematic Review and Network Meta-Analysis. J Am Heart Assoc 2025;14(17):e041959. doi:10.1161/JAHA.125.041959. 2025;14:e041959. . Si tenga presente che PLATO è uno studio condotto circa 20 anni fa in pazienti con sindrome coronarica acuta, nei quali la PCI fu eseguita nel 60% dei pazienti, con utilizzo di bare metal stent nel 42% dei casi e di DES di prima generazione nel restante 18%. Ticagrelor è un potente inibitore del recettore P2Y12 che andrebbe evitato nella popolazione anziana: l’ampio registro SWEDEHEART^[4]Szummer K, Montez-Rath ME, Alfredsson J, et al. Comparison Between Ticagrelor and Clopidogrel in Elderly Patients With an Acute Coronary Syndrome: Insights From the SWEDEHEART Registry. Circulation … Continua a leggere  ha mostrato come l’utilizzo di questo farmaco nei pazienti molto anziani (≥80 anni) abbia comportato un rischio aumentato di emorragie e addirittura di mortalità rispetto a clopidogrel. Nel confronto con prasugrel, inoltre, la dimostrazione di non-inferiorità di ticagrelor rispetto a prasugrel in una popolazione ad alto rischio ischemico dello studio TUXEDO-2 aggiunge ulteriore evidenza alla letteratura. Già nello studio ISAR-REACT 5 l’utilizzo di prasugrel si associò a una riduzione di nuovi eventi cardiovascolari rispetto a ticagrelor^[5]Schüpke S, Neumann FJ, Menichelli M, et al. Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2019; 381(16):1524-1534. doi:10.1056/NEJMoa19089739. Questo studio, peraltro criticato per essere uno studio in aperto, con lacune dei pazienti nel follow-up, aveva dimostrato la superiorità di prasugrel nei confronti di ticagrelor nel ridurre gli eventi ischemici senza alcuna differenza rilevata per gli eventi emorragici. Lo studio è valso una menzione di preferenza (raccomandazione di classe IIa) a prasugrel per i pazienti che vanno incontro a PCI nelle Linee Guida ESC^[6]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44:3720–826. , ma non ha convinto gli estensori delle Linee Guida americane, che ne hanno ignorato la rilevanza^[7]Rao SV, ÒDonoghue ML, Ruel M, et al. 2025ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI Guideline for the Management of College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. … Continua a leggere.