Presenza di varianti genetiche per ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti con colesterolo LDL moderatamente elevato: correlati clinici 

Stefano De Servi, Università degli Studi di Pavia

Inquadramento

L’ipercolesterolemia familiare (FH) è la più comune causa genetica dI malattia cardiovascolare e ha una frequenza di 1 individuo su 250 negli Stati Uniti(1). Quando i valori di colesterolo sono molto elevati (valore di LDL =>190 mg/dl) viene individuata una variante genetica nell’80% dei casi^[1]Gidding SS, Champagne MA, de Ferranti SD, et al. American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Young Committee of Council on Cardiovascular Disease in Young, Council … Continua a leggere. Tuttavia, la presenza di una variante genetica si associa anche a ipercolesterolemia non severa (definita come valore di LDL <190 mg/dl). Non ci sono molte informazioni sui correlati clinici di questa condizione perchè, per valori di colesterolemia non molto elevati, solitamente non si procede a una ricerca delle varianti genetiche. 

Lo studio in esame

Lo studio ha incluso 21.426 individui con colesterolo LDL (LDL-C) moderatamente (130-189mmg/dL) o severamente elevato (≥190mg/dL) senza coronaropatia preesistente, inclusi in 6 studi di coorte e nei quali era stato effettuato un sequenziamento del genoma (Atherosclerosis Risk in Communities study, Coronary Artery Risk Development in Young Adults study, Cardiovascular Health Study, Framingham Heart Study Offspring cohort, Jackson Heart Study, and Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). L’età media era 52 anni, 56% erano donne, 22% fumatori, 26% in trattamento anti-ipertensivo, 9% diabetici. Il valore medio di colesterolo LDL era 125 mg/dl. In 63 soggetti era presente una variante genetica per FH eterozigote riguardante il recettore LDL (n=41), oppure apoB e PCSK9 (n=22). Per i pazienti in terapia statinica veniva calcolato un colesterolo LDL “prima del trattamento” (detreated LDL-C) moltiplicandolo per 2 se era presente una variante del recettore LDL, mentre per gli altri il valore di LDL-C veniva moltiplicato per 1.43^[2]De Ferranti SD, Rodday AM, Mendelson MM, Wong JB, Leslie LK, Sheldrick RC. Prevalence of familial hypercholesterolemia in the 1999 to 2012 United States National Health and Nutrition Examination … Continua a leggere. I soggetti con varianti FH venivano “matchati” con rapporto 1:5 con soggetti non-FH in età matura (50-60 anni) con valori simili di colesterolo LDL, sulla base anche di età, sesso, etnia, trattamento con statine. I soggetti FH tra i 20 e 60 anni avevano, tuttavia, una esposizione maggiore a livelli elevati di LDL-C (8.594 mg/dL × anno) rispetto a individui non-FH (6.179 mg/dL × anno, P<.001). A un follow-up mediano di 18 anni (IQR 13-28 anni) si sono verificati 1.444 eventi coronarici nei soggetti con LDL-C 130-189 mg/dL, e 315 eventi tra coloro che avevano valori basali di LDL-C =>190 mg/dL: confrontando soggetti con o senza varianti FH, l’HR aggiustato per variabili cliniche risultava di 2.9 (95%CI,1.4-6.0) per valori di LDL-C moderatamente aumentato e di 2.6 (95%CI, 1.4-4.9) tra gli individui con LDL-C severamente elevato. Se al modello statistico si aggiungeva l’esposizione cumulativa a LDL-C (media del valore di LDL-C dall’età di 20 anni sino all’ingresso nello studio) non vi era più alcuna differenza significativa tra soggetti con o senza varianti FH (HR 1.9, 95% CI 0.9-3.9).

Take home message

La presenza di varianti FH si associa a un rischio doppio di eventi coronarici, anche quando LDL-C è moderatamente elevato. Questo aumento di rischio è spiegato, almeno in larga parte, dalla esposizione protratta nel tempo a valori elevati di LDL-C. 

Interpretazione dei dati

Il dato più rilevante dello studio consiste nel maggior rischio documentato di eventi coronarici nei soggetti che abbiano una variante genetica di ipercolesterolemia familiare, rispetto a soggetti che, pur avendo livelli comparabili di colesterolo LDL in età matura, non presentino alcuna variante genetica. Questa differenza è presente anche quando il colesterolo LDL presenta valori anche solo moderatamente elevati (tra 130 e 189 mg/dl). Tale differenza prognostica è da attribuire, in buona parte, all’esposizione più prolungata a valori elevati di colesterolo LDL dei soggetti con varianti che depongono per una ipercolesterolemia familiare eterozigote, in quanto, includendo nel modello statistico tale dato (vedi Tabella), la differenza tra i due gruppi (con o senza variante genetica) non risulta più statisticamente significativa. Si calcola che negli Stati Uniti una caratterizzazione genetica di pazienti senza storia di malattia coronarica e con livelli di colesterolo LDL >130 mmHg porterebbe all’individuazione di circa 517.000 soggetti aventi un rischio di 27.000 eventi coronarici fatali in più rispetto alla popolazione con analoghi livelli di colesterolo LDL, ma senza varianti genetiche. Tuttavia, non sono stati effettuati studi di costo- efficacia dello screening genetico in questa popolazione.