Riserva coronarica di flusso misurata dai dati della tomografia computerizzata coronarica: significato prognostico

Inquadramento

La tomografia computerizzata coronarica (CCT) non è considerata dalle Linee Guida la prima scelta diagnostica per dirimere il significato clinico di una sintomatologia sospetta per la presenza di una malattia coronarica ostruttiva. Questa tecnica soffre di bassa specificità nell’individuare, con precisione, stenosi significative e la sua concordanza con i risultati della coronarografia invasiva è spesso modesta.
Da alcuni anni l’analisi delle immagini CCT ha reso possibile determinare la riserva frazionale di flusso (FFR) delle singole stenosi, con buoni dati di correlazione con la FFR invasiva^[1]Driessen RS, Danad I, Stuijfzand WJ, et al. Comparison of coronary computed tomography angiography, fractional flow reserve, and perfusion imaging for ischemia diagnosis. J Am Coll Cardiol … Continua a leggere.

Lo studio in esame

Il registro ADVANCE è una iniziativa multicentrica (38 ospedali in Europa, Stati Uniti, Giappone) con lo scopo di verificare l’impatto della CCT-FFR nella pratica clinica.
Globalmente sono stati raccolti 5.083 pazienti (di cui 4.737 con immagini valide per misurazione CCT-FFR) che presentavano allo studio CCT una stenosi giudicata ≥30%. Una precedente analisi del registro aveva mostrato che l’esecuzione della CCT-FFR modificava le decisioni cliniche rispetto al giudizio espresso
considerando le sole immagini CCT, con una maggiore concordanza con il dato offerto dalla coronarografia invasiva^[2]Fairbairn TA, Nieman K, Akasaka T, et al. Realworld clinical utility and impact on clinical decision-making of coronary computed tomography angiography-derived fractional flow reserve: lessons from … Continua a leggere.
Nei 4.288 pazienti di cui erano disponibili i dati di follow-up a 1 anno, due terzi avevano una CCT-FFR giudicata positiva (≤0.80, n=2.860) e un terzo negativa (>0.80, n=1.428). I “major adverse cardiac events” (MACE, definito come morte per ogni causa, infarto miocardico, ricovero per sindrome coronarica acuta con rivascolarizzazione) a 1 anno risultavano globalmente poco numerosi, essendo tuttavia più frequenti tra i pazienti con CCT-FFR positiva rispetto ai pazienti con CCT-FFR negativa (Tabella).

Take home message

Nel registro ADVANCE gli eventi a 1 anno sono stati globalmente poco numerosi, risultando tuttavia più elevati tra i pazienti con CCT-FFR positiva.

Interpretazione dei dati

Questi dati vanno letti alla luce di una precedente analisi dei dati del registro ADVANCE che mostravano come l’utilizzo di CCT-FFR permettesse di cambiare, in due terzi dei pazienti, le decisioni cliniche riguardo al trattamento suggerito (rivascolarizzazione o terapia medica) rispetto a quelle che si sarebbero assunte basandosi sulle sole immagini CCT^[3]Fairbairn TA, Nieman K, Akasaka T, et al. Realworld clinical utility and impact on clinical decision-making of coronary computed tomography angiography-derived fractional flow reserve: lessons from … Continua a leggere.
Si tratta quindi di un notevole passo avanti nella diagnostica non invasiva dei pazienti con sospetta coronaropatia. La conoscenza preliminare del significato fisiopatologico di una stenosi osservata alla CCT permette di indicare, con maggiore precisione, il percorso successivo del paziente limitando in molti casi il ricorso alla coronarografia invasiva, riducendo i costi e razionalizzando l’attività dei laboratori di emodinamica. Nelle ultime Linee Guida ESC sulle sindromi coronariche croniche la CCTFFR è menzionata brevemente, senza alcun approfondimento^[4]Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2020;41:407-77.. Nelle raccomandazioni si ripete quanto già indicato nelle precedenti Linee Guida e cioè che la CCT è indicata in presenza di una bassa probabilità di malattia coronarica. Sarebbe ora di considerare, con maggiore attenzione, il ruolo che CCT-FFR può avere nella diagnostica non invasiva.

L’opinione di Sara Seitun

U.O. Radiologia Interventistica, IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Genova

Come oramai è noto, la CCT offre un’elevata sensibilità nell’individuare la malattia coronarica (CAD) con un elevato valore predittivo negativo (≥95%)(4). Recenti studi prospettici multicentrici hanno dimostrato, inoltre, la non inferiorità o la superiorità della metodica nel predire l’outcome nei pazienti con sospetta CAD a confronto con gli stress-test non invasivi standard impiegati nella pratica clinica^[5]Newby DE, Adamson PD, Berry C, et al. Coronary CT angiography and 5-year risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2018;379:924–33.
Sulla base di queste evidenze, la CCT è stata inserita insieme ai test funzionali tra le metodiche non invasive di primo livello nella diagnosi di malattia coronarica (raccomandazione di classe IB) dalle ultime Linee Guida pubblicate nel 2019 della Società Europea di Cardiologia relative alla diagnosi e gestione delle “Sindromi Coronariche Croniche”^[6]Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2020;41:407-77.
Tuttavia, un limite intrinseco della CCT, al pari della coronarografia invasiva (ICA), è la bassa specificità e valore predittivo positivo (circa il 50%) nel determinare il significato emodinamico della lesione coronarica^[7]Seitun S, Clemente A, De Lorenzi C, Benenati S, Chiappino D, Mantini C, Sakellarios AI, Cademartiri F, Bezante GP, Porto I. Cardiac CT perfusion and FFRCTA: pathophysiological features in ischemic … Continua a leggere.
Generalmente, ciò si traduce nella pratica clinica in un maggior numero di coronarografie non necessarie o in successivi test funzionali per determinare il significato emodinamico della CAD. Negli ultimi anni, insieme alla perfusione miocardica da stress mediante CT, la FFR-CT è entrata nel panorama della ricerca scientifica per la gestione terapeutica del paziente con sospetta CAD (rivascolarizzazione versus sola terapia medica ottimale)^[8]Seitun S, Clemente A, De Lorenzi C, Benenati S, Chiappino D, Mantini C, Sakellarios AI, Cademartiri F, Bezante GP, Porto I. Cardiac CT perfusion and FFRCTA: pathophysiological features in ischemic … Continua a leggere.
In passato, alcuni trial prospettici multicentrici (DISCOVER-FLOW, DeFACTO and HeartFlow NXT) hanno validato dal punto di vista clinico la metodica FFR-CT a confronto con il gold-standard della FFR derivata alla coronarografia, dimostrando una correlazione significativa fra i valori computazionali di FFR-CT e le misurazioni invasive di FFR e un miglioramento dell’accuratezza diagnostica della CCT, soprattutto in termini di specificità e valore predittivo positivo^[9]Koo BK, Erglis A, Doh JH, et al. Diagnosis of ischemia-causing coronary stenoses by noninvasive fractional flow reserve computed from coronary computed tomographic angiograms. Results from the … Continua a leggere^[10]Nørgaard BL, Leipsic J, Gaur S, et al. Diagnostic performance of noninvasive fractional flow reserve derived from coronary computed tomography angiography in suspected coronary artery disease: the … Continua a leggere.
Inoltre, sottoanalisi di questi trial hanno dimostrato come la FFR-CT migliori l’accuratezza diagnostica della sola CCT anche nella valutazione delle lesioni coronariche di grado intermedio (40- 69%), che rappresentano una sottocategoria clinica di difficile gestione, in cui la complessa correlazione tra grado di stenosi e ischemia è ancora più incerta^[11]Min JK, Koo BK, Erglis A, et al. Usefulness of noninvasive fractional flow reserve computed from coronary computed tomographic angiograms for intermediate stenoses confirmed by quantitative coronary … Continua a leggere.
Studi di costo-efficacia utilizzando i dati del DISCOVER-FLOW hanno dimostrato che la strategia diagnostica che include la FFR-CT riduce i costi del 30% rispetto alla coronarografia invasiva, principalmente attraverso una riduzione del numero di rivascolarizzazioni^[12]Hlatky MA, Saxena A, Koo BK, et al. Projected costs and consequences of computed tomography-determined fractional flow reserve. Clin Cardiol 2013;36:743-8..
Il registro internazionale multicentrico ADVANCE (Assessing Diagnostic Value of Non-invasive FFRCT in Coronary Care) di Patel et al. aggiunge ulteriori evidenze, a complemento dell’analisi a breve termine (90 giorni) del registro stesso e di altri studi prospettici multi-centro, sul valore prognostico a 1 anno della FFR-CT nei pazienti clinicamente stabili con sospetta CAD. I risultati principali dello studio sono mostrati in Tabella. Va aggiunto che il tasso di rivascolarizzazioni era significativamente meno frequente (5.8% vs. 38.4%) nei pazienti con FFR-CT >0.8 rispetto ai pazienti con FFR-CT ridotta e complessivamente poco probabile dopo i 90 giorni. La prevalenza di malattia coronarica non significativa (<50%) nei pazienti sottoposti a ICA con FFR-CT ≤0.8 è stata del 15% e il rapporto rivascolarizzazione/ICA, un indice dell’efficacia della procedura di cateterizzazione invasiva, è stato del 77%.
Queste evidenze si aggiungono a quelle dello studio PLATFORM (Prospective Longitudinal Trial of FFRCT: Outcome and Resource Impacts Study), in cui la FFR-CT, eseguita dopo la CCT positiva, si è dimostrata una valida e sicura alternativa all’ICA, con un tasso complessivo inferiore di CAD non ostruttiva all’ICA e un outcome equivalente con costi inferiori del 33% al follow-up a 1 anno^[13]Douglas PS, Pontone G, Hlatky MA, et al. Clinical outcomes of fractional flow reserve by computed tomographic angiography-guided diagnostic strategies vs. usual care in patients with suspected … Continua a leggere Inoltre, secondo i risultati dello studio PROMISE (Prospective Multicenter Imaging Study for Evaluation of Chest Pain), la FFR-CT si è dimostrata un predittore superiore della necessità di rivascolarizzazione e di MACE a confronto della valutazione anatomica del grado di stenosi della CCT^[14]Lu MT, Ferencik M, Roberts RS, et al. Noninvasive FFR Derived From Coronary CT Angiography: Management and Outcomes in the PROMISE Trial. JACC Cardiovasc Imaging. 2017;10(11):1350-1358.. Infine, ci sono evidenze sempre più crescenti che i valori anormali di FFR-CT siano correlati non solo al grado di stenosi, ma anche alle caratteristiche di placca e al “burden” complessivo della malattia aterosclerotica^[15]Gaur S, Øvrehus KA, Dey D, et al. Coronary plaque quantification and fractional flow reserve by coronary computed tomography angiography identify ischaemia-causing lesions. Eur Heart J. … Continua a leggere. La FFR-CT offre alcuni indubbi vantaggi da sottolineare, tra i quali i principali sono che non necessita di stress farmacologico e che non aggiunge ulteriori radiazioni ionizzanti a quelle associate all’indagine CCT, basandosi sulla costruzione di modelli paziente-specifici attraverso algoritmi di fluido-dinamica computazionale che simulano i valori di flusso e pressione coronarica a riposo e in condizioni di iperemia.
Nonostante queste promettenti evidenze, bisogna considerare alcune limitazioni del registro ADVANCE, come sottolineato anche dagli stessi Autori. Essendo un registro e includendo popolazioni provenienti da diversi paesi del mondo, con differenti sistemi di assistenza sanitaria (Europa, Nord America e Giappone), può soffrire di problemi di bias di selezione e di scelta terapeutica. Infatti, la decisione terapeutica dopo la CCT e FFR-CT non si è basata sulla randomizzazione, ma sulla pratica clinica “real world” dei singoli centri.
Inoltre, l’incidenza cumulativa di MACE a 1 anno era globalmente bassa (1.28%; n=55/4.288) e i dati di follow-up a 1 anno non erano disponibili per 449 pazienti, con conseguente possibile perdita di eventi avversi al follow-up. Inoltre, un’importante limitazione dell’applicazione clinica della FFR-CT è ancora la natura “off-site” dell’analisi computazionale eseguita da super-computer che elaborano le immagini CCT in un singolo centro presso l’HeartFlow Inc., Redwood City, California. Come riportato dalle Linee Guida britanniche NICE (National Institute for Health and Care Excellence), il costo per un singolo test HeartFlow-FFR-CT è di 700 £^[16]National Institute for Health and Care Excellence (NICE) HeartFlow FFRCT for estimating fractional flow reserve from coronary CT angiography. Medical Technologies Guidance 32. Published: 13 February … Continua a leggere, mentre il costo Medicare è di 1.450 $ per singolo test. Infine, la FFR-CT può soffrire di artefatti da movimento e/o disallineamento delle immagini, errori di trasmissione e registrazione e infine da artefatti da blooming legati alle calcificazioni estese, che possono in parte limitare l’applicabilità della metodica nella pratica clinica, specie nei pazienti ad alto rischio con calcificazioni coronariche estese (Seitun S, Clemente A, De Lorenzi C, Benenati S, Chiappino D, Mantini C, Sakellarios AI, Cademartiri F, Bezante GP, Porto I. Cardiac CT perfusion and FFRCTA: pathophysiological features in ischemic heart disease. Cardiovasc Diagn Ther. 2020;10(6):1954-1978.)). Tuttavia, nel registro corrente il tasso di esclusione dall’analisi FFR-CT per motivi tecnici è stato di molto inferiore (3.2%) rispetto a quanto precedentemente descritto, con un range di insufficiente qualità diagnostica riportato in letteratura, compreso fra l’8-10.4% nei pazienti con angina stabile^[17]Kawaji T, Shiomi H, Morishita H, et al. Feasibility and diagnostic performance of fractional flow reserve measurement derived from coronary computed tomography angiography in real clinical practice. … Continua a leggere e fino al 41.4% in pazienti selezionati del sotto-studio ROMICAT-II (Rule Out Myocardial Infarction/Ischemia Using Computer Assisted Tomography) con dolore toracico acuto e CAD significativa (stenosi ≥50%) o sottoposti a ulteriori stress-test non-invasivi^[18]Ferencik M, Lu MT, Mayrhofer T, et al. Non-invasive fractional flow reserve derived from coronary computed tomography angiography in patients with acute chest pain: Subgroup analysis of the ROMICAT … Continua a leggere. Ciò riflette quanto sia importante per l’analisi FFR-CT l’utilizzo di scanner di ultima generazione e l’ottimizzazione del protocollo CCT. Infine, come evidenziato da uno studio recente, la “off-site” HeartFlow-FFR-CT aggiunge solo un minimo miglioramento della performance diagnostica per l’identificazione di stenosi emodinamicamente significative definite dall’FFR invasiva quando, al dato anatomico di stenosi (area luminale minima, MLA), vengono aggiunte altre misurazioni “on-site” quantitative della CCT, quali il rimodellamento positivo, il volume di placca non calcifica e la massa miocardica sottesa dalla stenosi (Vsub). Inoltre, la FFR-CT non aggiunge un valore aggiuntivo rispetto al rapporto Vsub/MLA2, un indice basato sulla legge Hagen-Poiseuille, proposto per migliorare la performance diagnostica della valutazione CCT standard^[19]Bom MJ, Driessen RS, Kurata A, van Diemen PA, Everaars H, Schumacher SP, de Winter RW, van de Ven PM, van Rossum AC, Taylor CA, Min JK, Leipsic JA, Danad I, Knaapen P. Diagnostic value of … Continua a leggere. Secondo lo studio di Bom et al.^[20]Bom MJ, Driessen RS, Kurata A, van Diemen PA, Everaars H, Schumacher SP, de Winter RW, van de Ven PM, van Rossum AC, Taylor CA, Min JK, Leipsic JA, Danad I, Knaapen P. Diagnostic value of … Continua a leggere, è necessario eseguire la FFR-CT in 28 pazienti per ri-classificare correttamente un paziente utilizzando la valutazione comprensiva quantitativa CCT. Stimando i costi della FFR-CT in circa 1.500 $, ciò si tradurrebbe in un costo stimato per singola ri-classificazione di 42.000 $. Ciò starebbe a indicare che una valutazione “on-site” quantitativa della CCT che comprenda la quantificazione della MLA e della Vsub è una valida alternativa alla FFR-CT^[21]Seitun S, Alkadhi H. Plaques, stenosis and subtended myocardial Mass: CT crosses the bridge from morphology to function. J Cardiovasc Comput Tomogr. 2021;15:46-47.. In conclusione, la FFR-CT (eseguita in aggiunta alla CCT) rappresenta un nuovo strumento diagnostico all’armamentario della gestione clinica del paziente con sospetta CAD.
Saranno necessari ulteriori studi prospettici con follow-up a lungo termine per aggiungere altre evidenze al suo utilizzo nella pratica clinica come “gate-keeper” sicuro ed efficace nella selezione dei pazienti che devono essere sottoposti a rivascolarizzazione coronarica con lo scopo ultimo di migliorare l’outcome.