Sacubitril/valsartan versus placebo nei diversi fenotipi clinici di scompenso cardiaco

Inquadramento

L’efficacia di sacubitril/valsartan, capostipite della nuova classe farmacologica degli inibitori del recettore dell’angiotensina e della neprilisina (ARNI), è stata testata nell’intero spettro dello scompenso cardiaco (HF), a frazione d’eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ridotta (HFrEF), preservata (HFpEF) o mid-range (HFmrEF). Nello studio PARADIGM-HF^[1]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004., (FEVS ≤40%), sacubitril/valsartan ha ridotto significativamente l’endpoint composito primario (morte cardiovascolare o prima ospedalizzazione per HF) rispetto a enalapril; nello studio PARAGON-HF2 (FEVS ≥45%), è stato osservato un trend di riduzione del rischio dell’endpoint primario composito (morte cardiovascolare o ospedalizzazioni ricorrenti per HF) rispetto a valsartan, con particolare beneficio in sottogruppi predefiniti (donne e FEVS ≤57%). In entrambi gli studi registrativi, sacubitril/valsartan è valutato nei confronti di un “comparatore” attivo; tuttavia, non è nota l’entità del beneficio nei confronti di placebo.

Lo studio in esame

Scopo di quest’analisi è stato quello di stimare il beneficio di sacubitril/valsartan nei confronti di placebo utilizzando i dati dei singoli pazienti provenienti dagli studi PARADIGM-HF ^[2]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004., PARAGON-HF ^[3]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620. (sacubitril/valsartan vs. rispettivi comparatori attivi sopracitati), e da due studi del CHARM Program (candesartan vs. placebo):

1. CHARM-alternative^[4]Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function intolerant to angiotensin converting- enzyme … Continua a leggere (FEVS ≤40%, intolleranti ad ACE-inibitori);
2. CHARM-preserved^[5]Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved leftventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet … Continua a leggere (FEVS >40%).

La stima dell’effetto di sacubitril/valsartan è stata studiata mediante una “putative placebo analysis”, ossia mediante analisi dei dati storici dei pazienti randomizzati a placebo provenienti dal CHARM Program; l’endpoint primario considerato è stato ospedalizzazioni ricorrenti per HF o morte cardiovascolare. Nei pazienti con HFrEF (FEVS ≤40%), la riduzione del rischio di endpoint primario conferita da sacubitril/valsartan nei confronti del putative placebo è stata del 48% [Rate ratio (RR)=0.52, 95% C.I. 0.42-0.65, P<0.001] (Tabella); nei pazienti con HFpEF (FEVS ≥45%) è stata osservata una riduzione del 29% (RR=0.71, 95% C.I. 0.54-0.93, P=0.013). I dati aggregati (HFrEF +HFpEF) hanno confermato il beneficio di sacubitril/valsartan nei confronti di placebo (Tabella); l’effetto del trattamento di sacubitril/valsartan si è mostrato di tipo non lineare, con una riduzione significativa dell’endpoint primario nei pazienti con HF e più basso range di FEVS (RR per FEVS ≤60% =0.50, 0.41–0.61, P<0.001; P=1.00 per FEVS >60%).

Take home message

Questa analisi ha confermato il beneficio di sacubitril/valsartan anche nei confronti di placebo (putative placebo) in diversi fenotipi clinici di HF (FEVS ridotta o preservata/ mid-range); nell’analisi dei dati aggregati tale effetto protettivo è risultato particolarmente evidente nei pazienti con HF e più basso range di FEVS (≤60%).

Implicazioni e prospettive future

Come descritto in precedenza, sacubitril/valsartan è stato confrontato con un controllo “attivo” negli studi PARDIGM-HF^[6]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004. e PARAGON-HF^[7]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620. (ACE-inibitore e sartano, rispettivamente), inibitori del sistema renina angiotensina (RASI).
In accordo con le ultime Linee Guida europee^[8]Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic … Continua a leggere, la terapia con ACE-inibitori (o con sartano in pazienti intolleranti) ha una raccomandazione di classe I per i pazienti con HFrEF (FEVS <40%) allo scopo di ridurre le ospedalizzazioni per HF e la mortalità; nei pazienti HFpEF/HFmrEF la terapia con un RASI è di prima linea per il trattamento dell’ipertensione arteriosa^[9]Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic … Continua a leggere. Nei due periodi in cui sono stati condotti il PARADIGM-HF^[10]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004. e il PARAGON-HF^[11]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620. (2009-2012, e 2014-2016, rispettivamente), l’impiego di un RASI era già considerato un caposaldo dell’armamentario terapeutico del paziente con HFrEF e non, non rendendo quindi etico privare i pazienti arruolati di queste terapie. Tuttavia, quando una nuova classe farmaceutica come gli ARNI diventa disponibile per la pratica clinica, dati di confronto versus placebo sono di fondamentale importanza; la presente analisi ci fornisce tali evidenze, utili in particolar modo per i fenotipi con FEVS preservata o mid-range, per i quali tuttora non esiste uno standard terapeutico consolidato in base alle Linee Guida correnti^[12]Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic … Continua a leggere. Nello specifico, nei pazienti con FEVS ≥45% è stata osservata una riduzione significativa dell’endpoint primario combinato di circa il 30% (Tabella). I principali limiti di questa analisi sono da ricercare nell’impiego di dati storici provenienti dal CHARM Program (condotto tra 1999 e 2001), con inevitabili differenze in termini di terapia di base e comorbilità concomitanti rispetto ai trial contemporanei condotti con sacubitril/valsartan. Il tasso di eventi ricorrenti al follow-up mediano osservato nel CHARM-Preserved^[13]Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved leftventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet … Continua a leggere è risultato sovrapponibile a quello del più contemporaneo PARAGON-HF^[14]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620. (circa 14-15%); tuttavia, come atteso, un maggior divario fra i tassi di eventi è stato osservato tra i 2 trial HFrEF (PARADIGM-HF ^[15]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004. e CHARM Alternative^[16]Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function intolerant to angiotensin converting- enzyme … Continua a leggere), verosimilmente per le inevitabili differenze in termini di terapia di base (utilizzo di anti-aldosteronici, beta-bloccanti, defibrillatore impiantabile).

L’opinione di Adriano Murrone

U.O.C. Cardiologia-UTIC, Ospedali di Città di Castello e Gubbio-Gualdo Tadino, Azienda USL Umbria 1, Perugia

L’analisi di Vaduganathan et al. aggiunge importanti informazioni a quanto era già stato dimostrato o ipotizzato sulla base dei risultati degli studi PARADIGM-HF^[17]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004. e PARAGON-HF ^[18]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620..
Lo studio PARADIGM-HF, in cui sono stati arruolati 8.442 pazienti in classe funzionale NYHA II-IV e FEVS <40%, randomizzati a sacubitril/valsartan (SV) o enalapril, aveva già dimostrato un effetto positivo di SV sull’endpoint primario composito di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per HF (hazard ratio (HR) 0.80; 95% CI 0.73-0.87; P<0.001). L’analisi dei risultati dello studio PARAGON-HF, ritenuto un trial negativo o neutro in termini di significatività statistica sull’endpoint primario, è comunque fonte di interessanti argomentazioni a favore dell’effetto positivo di SV in particolari sottogruppi di pazienti con HFpEF. Il trial, condotto in 4.822 pazienti in classe funzionale NYHA II-IV e FEVS >45%, ha dimostrato alcuni importanti effetti positivi quali una riduzione del rischio relativo del 13% degli eventi correlati all’endpoint primario composito (ospedalizzazioni per HF e morte cardiovascolare) nel gruppo trattato con SV rispetto a valsartan (RR, 0.87; 95% CI, 0.75-1.01; P=0.06), che solo di poco non ha raggiunto la famigerata significatività statistica, considerato che una differenza netta di soli 7 eventi avrebbe consentito di portare il valore della P a meno di 0.05. L’analisi degli outcome secondari, inoltre, ha evidenziato, nei pazienti del gruppo SV, risultati interessanti in termini di miglioramento significativo della classe funzionale NYHA, di minor incidenza di peggioramento della funzione renale, e di riduzione significativa (>5 punti) nel KCCQ score. Dati significativi emergono anche dall’analisi dei sottogruppi prespecificati che ha dimostrato una riduzione significativa degli eventi correlati all’endpoint primario nei 2.495 pazienti con FEVS uguale o inferiore alla mediana del 57% (RR, 0.78; 95% CI, 0.64−0.95). Al riguardo è significativo che negli studi CHARM-Preserved^[19]Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved leftventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet … Continua a leggere e TOPCAT^[20]Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2014; 370:1383-1392. siano stati evidenziati risultati simili. Altri dati estremamente interessanti, sempre derivati dall’analisi dei sottogruppi, riguardano la riduzione degli eventi correlati all’endpoint primario nelle 2.317 donne (RR, 0.73; 95% CI, 0.59−0.90) e nei 2.341 pazienti con estimated glomerular filtration rate (eGFR) <60 ml/min/1.73 m2 (RR, 0.79; 95% CI, 0.66−0.95). A fronte quindi del mancato raggiungimento della significatività statistica sugli eventi dell’endpoint primario, molti dati interessanti e incoraggianti sono emersi dall’analisi degli endpoint secondari e dei sottogruppi del PARAGON-HF. Da sottolineare che lo studio è stato condotto versus valsartan poichè non sarebbe stato etico utilizzare il placebo considerato che la maggior parte dei pazienti con HFpEF è affetta da ipertensione arteriosa in genere trattata con un RASI e che l’effetto positivo di SV potrebbe essere stato attenuato dal positivo, anche se del tutto marginale, effetto di valsartan. Sulla scorta dei dati positivi derivati dagli studi PARADIGM-HF^[21]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004. e PARAGON-HF^[22]Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609–1620., l’analisi di Vaduganathan et al. ha analizzato i dati raccolti da questi ultimi due studi e dal CHARM Alternative^[23]Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function intolerant to angiotensin converting- enzyme … Continua a leggere e Preserved^[24]Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved leftventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet … Continua a leggere, per verificare l’effetto di SV vs. placebo putativo nel range globale di valori di FEVS. Il beneficio di SV sull’endpoint primario (ospedalizzazioni totali per HF e morte cardiovascolare) è variato in maniera non lineare con il valore di FEVS, risultando significativo nei pazienti con FEVS <40% (riduzione stimata del rischio del 48%; 95% CI, 35–58%; P<0.001), ma anche nei pazienti con FE ≥45% (riduzione stimata del rischio del 29%, 95% CI, 7–46%; P=0.013). L’analisi di sensibilità, identificando un valore alternativo di cut-off della FEVS, ha dimostrato un importante effetto positivo di SV per valori di FEVS <60% [RR 0.50; 95% CI, 0.41–0.61; P<0.001], in assenza di beneficio in soggetti con FEVS >60% [RR 1.00; 95% CI, 0.59–1.69; P=1.00]. I dati dello studio confermano quindi i risultati straordinari raggiunti dal PARADIGM-HF e rafforzano l’ipotesi, già emersa dall’analisi dei sottogruppi del PARAGON-HF, che l’effetto significativo di SV su ospedalizzazioni per HF e mortalità cardiovascolare, si estenda anche a pazienti con FEVS “mid-ranged”, fino a interessare anche il sottogruppo con FEVS tra 50 e 55%. Una possibile spiegazione deriva dal fatto che l’HFmrEF, probabilmente, riconosce meccanismi fisiopatologici almeno in parte sovrapponibili a quelli dell’HFrEF, che una quota di pazienti con FEVS ≤ al 55% abbia in realtà una lieve disfunzione sistolica e che una significativa percentuale di pazienti HFmrEF sia stata in precedenza inquadrabile nel gruppo HFrEF. SV potrebbe pertanto essere considerato un farmaco efficace nel trattamento di pazienti con HFmrEF, con potenziale beneficio esteso fino a valori di FEVS del 55%. I dati dell’analisi su SV versus placebo putativo sono straordinariamente concordanti, nel confermare l’efficacia sull’endpoint primario, con quelli del PARADIGM-HF, con quelli del sottogruppo del PARAGON-HF con valore di FEVS uguale o inferiore alla mediana del 57%, confermando anche i dati di inefficacia in pazienti con scompenso cardiaco e FEVS >60%. A questi dati dovrebbero inoltre essere aggiunti, al fine di una valutazione globale di efficacia di SV, quelli relativi allo studio PARAGON-HF in termini di miglioramento della classe NYHA e del KCCQ score e di riduzione degli eventi dell’endpoint primario in soggetti con eGFR <60 ml/min/1.73 m2 e nelle donne, che rappresentano la maggioranza dei soggetti con HFpEF. Il principale insegnamento che deriva da questi studi è che sia probabilmente necessaria una revisione della precedente classificazione dell’insufficienza cardiaca basata sul valore di FEVS, nell’ipotesi che il gruppo con HFmrEF sia in realtà, in buona parte e fenotipicamente, più vicino al gruppo con HFrEF, cosa che giustificherebbe fisiopatologicamente l’effetto positivo di SV. Integrando, infine, i dati derivati dal PARADIGM-HF, dal PARAGON-HF e dall’analisi dell’effetto vs. placebo putativo, è possibile riassumere l’efficacia di SV in determinati range di FEVS (Figura), proponendo una scala di colori che identifichi il probabile peso dell’indicazione al trattamento con SV associata, nella parte inferiore della figura, ai risultati positivi raggiunti nello specifico range di FEVS. Sulla base dei dati descritti le prossime Linee Guida sull’insufficienza cardiaca della Società Europea di Cardiologia dovrebbero, almeno si spera, chiarire il ruolo di SV quantomeno in pazienti con HFmrEF.