Terapia antipiastrinica guidata o standard per i pazienti sottoposti a PCI? Una metanalisi.

Inquadramento

I primi studi che hanno valutato il ruolo dei test di funzione piastrinica, e dei test genetici per ottimizzare la scelta della terapia antipiastrinica nei soggetti che andavano incontro a procedura di rivascolarizzazione coronarica percutanea (PCI) hanno fornito risultati deludenti^[1]Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA 2011; … Continua a leggere^[2]Trenk D, Stone GW, Gawaz M, et al. A randomized trial of prasugrel versus clopidogrel in patients with high platelet reactivity on clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with … Continua a leggere. Le ragioni di tale fallimento sono molteplici e comprendono l’inclusione di pazienti a basso rischio, l’inadeguata identificazione dei soggetti con ridotta inibizione piastrinica da clopidogrel e anche l’uso poco frequente dei nuovi inibitori di P2Y12. La disponibilità di nuovi test genetici, o per indagare la funzione piastrinica, e l’impiego dei più potenti inibitori di P2Y12 ha portato a effettuare studi meglio disegnati, ma che tuttavia non hanno avuto la necessaria potenza statistica per rivelare differenze negli end-point definiti come “hard” e i risultati che ne sono emersi sono stati talora conflittuali^[3]Notarangelo FM, Maglietta G, Bevilacqua P, et al. Pharmacogenomic approach to selecting antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndromes: the PHARMCLO trial. J Am Coll Cardiol 2018; 71: … Continua a leggere^[4] Claassens DMF, Vos GJA, Bergmeijer TO, et al. A genotype-guided strategy for oral P2Y12 inhibitors in primary PCI. N Engl J Med 2019; 381: 1621–31.^[5]Pereira NL, Farkouh ME, So D, et al. Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection vs Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention: The … Continua a leggere.

Lo studio in esame

Per ovviare agli inconvenienti citati nell’introduzione, è stata condotta una revisione sistematica della letteratura che ha compreso gli studi randomizzati e osservazionali eseguiti fino all’ottobre 2020 che avessero posto a confronto l’efficacia e la sicurezza della scelta della terapia antipiastrinica in maniera “guidata” nei pazienti sottoposti a PCI, rispetto a una scelta standard della terapia. La meta-analisi degli studi ritenuti idonei ha valutato come endpoint primari gli eventi cardiovascolari maggiori, definiti come da singolo studio e qualsiasi sanguinamento. End-point secondari erano la morte per tutte le cause, la morte cardiovascolare, l’infarto miocardico, l’ictus, la trombosi di stent certa o probabile e i sanguinamenti maggiori e minori. Sono stati esaminati 3.656 articoli potenzialmente rilevanti e l’analisi si è ristretta a 11 studi clinici controllati randomizzati e a tre studi osservazionali per complessivi 20.743 pazienti. Rispetto alla terapia standard, la scelta guidata della terapia antipiastrinica si è associata a una significativa riduzione degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (RR 0.78; IC 95% 0,03-0,95, p=0,015). Anche i sanguinamenti sono apparsi ridotti, sebbene non in maniera statisticamente significativa (RR 0.88; 0.17-1.01, p=0,069). La morte cardiovascolare (RR 0.77; 95% CI 0.59-1.00, p=0.049), l’infarto miocardico (RR 0.76; 0.60- 0.96, p=0.021), la trombosi di stent (RR 0.64; 0.46-0.89, p=0.011), l’ictus (RR 0.66; 0.48-0.91, p=0.010) e i sanguinamenti minori (RR 0.78; 0.67-0.92, p=0,0030) sono stati ridotti con la terapia guidata rispetto alla terapia standard. La mortalità totale e le emorragie maggiori non differivano tra l’approccio guidato e quello standard. I risultati variavano a seconda della strategia utilizzata, con l’approccio definito di escalation (cioè il passaggio da clopidogrel a prasugrel, ticagrelor, clopidogrel a doppia dose, o l’aggiunta di cilostazolo) associato a una significativa riduzione degli eventi ischemici, senza alcun vantaggio in termini di sicurezza e con l’approccio di de-escalation (cioè passaggio da prasugrel o ticagrelor a clopidogrel) associato a una significativa riduzione dei sanguinamenti, senza vantaggi in termini di efficacia (vedi Tabella).

Take home message

La scelta guidata della terapia antipiastrinica può ridurre significativamente il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori, rispetto alla terapia antipiastrinica standard. Inoltre, i singoli endpoint individuali quali la morte cardiovascolare, l’infarto del miocardio, la trombosi di stent e l’ictus, risultano ridotti. Anche l’impatto sul sanguinamento è favorevole, pur se con riduzione non significativa e dovuta alla riduzione dei sanguinamenti minori. Questi risultati supportano l’uso dei test – ora disponibili anche sotto forma di test genetici rapidi – nella scelta del trattamento antipiastrinico in pazienti sottoposti a PCI magari ricorrendo all’integrazione dei test funzionali con i test genetici.

Interpretazione dei dati

In un editoriale di accompagnamento allo studio POPular Genetics, nel 2019, Dan Roden si chiedeva perché i test di genotipizzazione per i polimorfismi con perdita di funzione di CYP2C19 non fossero lo standard di cura nella scelta della terapia antipiastrinica per i pazienti sottoposti a PCI. Molta acqua è passata sotto i ponti dai tempi dallo studio GRAVITAS e sono cambiate strategie di approccio, accessibilità dei test genetici e quantità delle evidenze sul tema. Eppure l’argomento non sembra scaldare l’interesse più di tanto. Anche le Linee Guida recenti non si soffermano in modo articolato sul tema. La frequenza dei polimorfismi di CYP2C19, con perdita di funzione nelle popolazioni di origine europea, non è elevata come in quelle di altre regioni del mondo, ma è proprio in pazienti caucasici che i trial più importanti su questo argomento sono stati condotti e la meta-analisi di Galli mostra quali sono i vantaggi dello studio della risposta piastrinica o dei test genetici. Quale sia il miglior approccio di studio, se fenotipico o genotipico, resta ancora da chiarire. Così come è ancora da chiarire, quale sia il più affidabile test di genotipizzazione. Di certo la disponibilità di test genetici rapidi, bedside, appare come una via in grado di riscuotere il favore dei più. Anche la sostenibilità di un approccio sistematico a tale valutazione non è definita. Per converso, la meta-analisi di Galli ha il pregio di chiarire quali siano i vantaggi nei casi in cui si opti per una strategia di escalation piuttosto che di de-escalation della terapia antipiastrinica. A proposito di quest’ultima, disponiamo di molti score per la valutazione del rischio emorragico dei pazienti sottoposti a PCI e non tutti “performano” in modo lusinghiero. Tuttavia, l’introduzione dell’HBR-ARC (High Bleeding Risk-Academic Research Consortium) è un sicuro passo avanti in materia. Insomma, dopo la pubblicazione della metaanalisi di Galli, la domanda di Roden “perché aspettiamo ancora” si pone con rinnovata urgenza.

L’opinione di Paolo Golino

Università della Campania “Luigi Vanvitelli” UOC Cardiologia – UTIC, Ospedale Monaldi, Napoli

La medicina di precisione e la terapia antitrombotica.

“Tutto comincia con l’individuo”, affermava Carl Gustav Jung. In una società sempre più attenta ai bisogni individuali e alla personalizzazione di offerte e servizi, anche la medicina sembra prendere un’inclinazione soggettiva. In ambito sanitario si sta affermando un concetto di medicina cucito sulle differenze individuali, che tiene conto della variabilità genetica, dell’ambiente e dello stile di vita delle singole persone. Il minuzioso processo di individuazione di terapie e cure in modo così soggettivo prende il nome di medicina di precisione. In ambito cardiologico, forse l’esempio più paradigmatico di medicina di precisione riguarda la terapia antitrombotica, in particolare l’impiego dei farmaci che inibiscono il recettore piastrinico P2Y12. È noto infatti che il clopidogrel è un profarmaco che necessita di una doppia tappa enzimatica di trasformazione nel metabolita attivo da parte del citocromo CYP2C19, citocromo con un elevato tasso di polimorfismi che determinano, in circa un terzo della popolazione generale, una minore efficienza di trasformazione del farmaco nei suoi metaboliti attivi. La conseguenza è un effetto antipiastrinico inferiore o addirittura assente. Nella recente metanalisi a firma di Galli et al. si dimostra, in maniera inequivocabile, la bontà dell’approccio “personalizzato” della terapia antitrombotica con inibitori del recettore P2Y12 guidata, cioè, da test genetici o funzionali. Nel messaggio da portare a casa si legge che “la scelta guidata della terapia anti-piastrinica può ridurre significativamente il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori, rispetto alla terapia antipiastrinica standard (…) e che anche l’impatto sul sanguinamento è favorevole, pur se con riduzione non significativa e dovuta alla riduzione dei sanguinamenti minori”. In conclusione, l’analisi di Galli e collaboratori supporta ulteriormente il concetto di medicina di precisione. Come insegnava William Osler: “It is much more important to know what sort of a patient has a disease than what sort of a disease a patient has”.