Tirzepatide, un agonista ad azione prolungata del  polipeptide  insulinotropico  glucosio- dipendente (GIP) e del recettore del glucagon- like peptide-1 (GLP-1), causa una considerevole perdita di peso, ma non vi sono dati su una sua efficacia clinica su endpoint cardiovascolari. Lo scopo dello studio è stato quello di verificare se il farmaco, producendo una significativa perdita di peso, possa migliorare l’outcome di pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata (HFpEF), patologia nella quale l’obesità gioco un ruolo patogenetico importante. Due trial, eseguiti con l’agonista dei recettori GLP-1 semaglutide, hanno osservato una riduzione di peso di circa il 9% in questi pazienti e una potenziale riduzione dei sintomi di scompenso cardiaco, anche se a un follow-up limitato a 1 anno((Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med 2023;389:1069-84.; Kosiborod MN, Petrie MC, Borlaug BA, et al. Semaglutide in patients with obesity-related heart failure and type 2 diabetes. N Engl J Med 2024;390:1394-407.) ). Lo studio SUMMIT, internazionale, multicentrico, randomizzato, sponsorizzato da Eli-Lilly,  ha arruolato 731 pazienti con HFpEF e obesità in 129 centri di 9 nazioni (prevalentemente USA, Argentina, Cina). L’età media era 65.2 anni, il 54% era composto da donne, il body-mass index (BMI) medio era 38.3. Era presente una classe NYHA II nel 72% dei casi, mentre il 28% era in classe III-IV, la EF media era 61%. Poco meno della metà dei partecipanti (48%) erano diabetici e un quarto era in fibrillazione atriale. I pazienti sono stati randomizzati a tirzepatide (364 pazienti con dosaggio iniziale 2.5 mg s.c., salendo progressivamente sino a 15 mg s.c. alla settimana) o a placebo (367 pazienti). A una mediana di follow-up di 104 settimane, tirzepatide ha ridotto il primary endpoint clinico (composito di morte cardiovascolare o peggioramento dello scompenso) da 15.3% nel gruppo placebo a 9.9% (hazard ratio, 0.62; 95% confidence interval [CI], 0.41 – 0.95; P=0.026, vedi Figura), una differenza trascinata da una riduzione deI peggioramento clinico dello scompenso (8.0% versus 14.2%, hazard ratio, 0.54; 95% CI, 0.34 – 0.85), mentre la mortalità cardiovascolare è stata del 2.2% con tirzepatide e 1.4% con placebo (hazard ratio, 1.58; 95% CI, 0.52 to 4.83). La riduzione di peso a 52 settimane è stata del 13.9% in tirzepatide versus −2.2% in placebo (P<0.001). L’aumento del 6-minute walking test in trattamento rispetto al basale è stato di 26.0 m versus 10.1 m (P<0.001) mentre la proteina C reattiva è diminuita del 38.8% con tirzepatide e del 5.9% con placebo (P<0.001). La qualità della vita, valutata in basale e a 52 settimane con il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (score da 0 a 100, con valori progressivamente più alti a denotare una migliore qualità di vita) è maggiormente migliorata nel gruppo tirzepatide (19.5±1.2 versus 12.7±1.3, P<0.001). Sono stati segnalati eventi avversi (soprattutto gastroin- testinali) con necessità di sospensione del farmaco nel 6.3% dei pazienti (versus 1.4% nel gruppo placebo). Gli Autori concludono che il trattamento con tirzepatide riduce il rischio di morte cardio- vascolare e peggioramento dello scompenso, migliorando la qualità di vita in pazienti obesi con HFpEF.