Clopidogrel in monoterapia o doppia terapia antipiastrinica dopo i primi 12 mesi per i pazienti trattati con stent coronarico?

Inquadramento

La doppia terapia antipiastrinica (DAPT), dopo una sindrome coronarica acuta, può essere protratta oltre i 12 mesi canonici se vi è un elevato rischio ischemico. Tuttavia il prolungamento della DAPT può causare un aumento degli eventi emorragici^[1]Yeh RW, Secemsky EA, Kereiakes DJ, et al. Development and validation of a prediction rule for benefit and harm of dual antiplatelet therapy beyond 1 year after percutaneous coronary intervention. … Continua a leggere. Alcuni studi recenti hanno mostrato la superiorità di clopidogrel versus ASA quale terapia a lungo termine in prevenzione secondaria^[2]Koo B-K, Kang J, Park KW, et al. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, … Continua a leggere. Resta da verificare se la monoterapia con clopidogrel possa rappresentare una alternativa valida alla DAPT protratta nei casi in cui questa terapia sia ritenuta necessaria.

Lo studio in esame

Lo studio condotto in 19 centri della Corea del Sud ha randomizzato in aperto 3.203 pazienti sottoposti a PCI con impianto di DES e già trattati con DAPT per 12 mesi senza aver manifestato eventi ischemici o emorragici: 1.601 sono stati assegnati a terapia con solo clopidogrel, mentre 1.602 hanno prolungato la DAPT. Per essere inclusi, i pazienti dovevano avere almeno un criterio clinico o angiografico di elevato rischio ischemico (PCI per sindrome coronarica acuta 79%, diabete 40%, tronco comune non protetto 10%, lesioni lunghe diffuse 68%, biforcazioni 27%, coronaropatia multivasale con multipli stent 35%). La durata del follow-up previsto era 24 mesi. I pazienti così arruolati avevano un’età media di 62.6 anni e il 19% era rappresentato da donne. Gli infarti (STEMI e NSTEMI) costituivano il 50% della casistica.

Il disegno dello studio prevedeva una non-inferiorità di clopidogrel versus la DAPT, ipotizzando una incidenza di eventi inclusi nell’endpoint primario (net adverse clinical events: composito di morte per ogni causa, infarto, stroke, trombosi di stent, bleeding BARC 2,3,5) con un margine di non-inferiorità di 2.3%, valutato sul valore più alto dell’intervallo di confidenza al 90%. A 24 mesi, l’endpoint primario si è verificato nel 5% del gruppo clopidogrel e nel 5.1% del gruppo DAPT (differenza di rischio −0.1%, 90% CI da −1.3 a 1.2; P=0.001 per non-inferiorità). Vi è stato un significativo eccesso di eventi ischemici (morte per ogni causa, infarto, stroke, trombosi di stent) nel gruppo clopidogrel (3.7%) rispetto a DAPT (1.6%, hazard ratio – HR -, 2.33; 95% CI 1.47 – 3.69; P<0.001), mentre i BARC 2, 3, o 5 sono risultati inferiori nel gruppo clopidogrel rispetto a DAPT (1.8% versus 4.1%, HR 0.43; 95% CI 0.27 – 0.67; P<0.001). Anche il bleeding maggiore (BARC 3 e 5) risultava significativamente minore nel gruppo clopidogrel (0.9% versus 2.2%, HR 0.42, 95% CI 0.23 – 0.78). I risultati sono mostrati nella Tabella.

Take home message

Nei pazienti ad alto rischio ischemico una terapia con clopidogrel, iniziata a 12 mesi da un intervento di PCI è risultata non inferiore per un endpoint composito che includeva eventi ischemici ed emorragici rispetto a una doppia terapia antiaggregante composta da ASA e clopidogrel a un follow-up di 24 mesi.

Interpretazione dei dati

Il trial fornisce un contributo interessante, ma non risolutivo, all’annoso problema del trattamento antipiastrinico ottimale nel paziente sottoposto a PCI, una volta terminato il periodo canonico di 12 mesi di DAPT. La popolazione inclusa nello studio è definita dagli autori “ad alto rischio ischemico”, ma la sola caratteristica di essere stati sottoposti a PCI per una sindrome coronarica acuta (presente nel 79% dei pazienti) già li abilitava a essere considerati eleggibili per lo studio. Guardando anche il risultato nei sottogruppi (Figura) non sembrerebbe esservi scampo: se si adotta una DAPT protratta il rischio di bleeding cresce significativamente (anche quello maggiore), mentre se si opta per un trattamento con il solo clopidogrel il rischio di eventi ischemici (non solo considerati globalmente, ma anche per le singole componenti, quali mortalità e infarto miocardico) aumenta in modo significativo. Sembrerebbe perciò di difficile soluzione il dilemma relativo al “trade off” tra eventi ischemici ed emorragici. Nello studio DAPT^[3]Yeh RW, Secemsky EA, Kereiakes DJ, et al. Development and validation of a prediction rule for benefit and harm of dual antiplatelet therapy beyond 1 year after percutaneous coronary intervention. … Continua a leggere i cui risultati avevano portato a conclusioni analoghe (includendo tuttavia molti pazienti trattati con DES di prima generazione) una analisi a posteriori individuava nel DAPT score – uno strumento di utilità clinica – con punteggi che erano potenzialmente utili per raccomandare una DAPT protratta o una monoterapia antipiastrinica nei singoli pazienti; nello studio A-CLOSE, invece, l’utilizzo di questo score non ha portato ad alcuna divaricazione degli eventi (come può vedersi nella Figura). Peraltro lo studio DAPT-MVD, recentemente pubblicato, ha mostrato come una DAPT prolungata (composta da ASA e clopidogrel) possa ridurre gli eventi ischemici, rispetto a una monoterapia con ASA, senza che aumentino le emorragie in una casistica selezionata per alto rischio ischemico (coronaropatia multivasale)^[4]Tian J, Wang Z, Wang Y, et al. DAPT-MVD Trial Investigators. Extended Dual Antiplatelet Therapy for Multivessel Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2026;395:233-242. doi:10.1056/NEJMoa2517588.. In quello studio, tuttavia, i pazienti che avessero avuto eventi emorragici nei primi 12 mesi di trattamento venivano esclusi (mentre nell’A-CLOSE l’esclusione riguardava solo eventi emorragici avvenuti nei tre mesi precedenti l’arruolamento) selezionando pazienti a minor rischio emorragico^[5]Tian J, Wang Z, Wang Y, et al. DAPT-MVD Trial Investigators. Extended Dual Antiplatelet Therapy for Multivessel Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2026;395:233-242. doi:10.1056/NEJMoa2517588..

La letteratura è stata recentemente prodiga di lavori che hanno mostrato l’utilità di ridurre temporalmente la DAPT, soprattutto in popolazioni ad alto rischio emorragico, anche grazie alla implementazione di score di rischio affidabili, costruiti ad hoc. Va ricordato che in quegli studi la monoterapia con clopidogrel non si è mostrata efficace come la monoterapia con ticagrelor, capace invece di ridurre gli eventi emorragici (rispetto a una DAPT composta da ASA e ticagrelor) senza penalizzare gli eventi ischemici, con una focalizzazione temporale rivolta soprattutto ai primi mesi successivi alla PCI^[6]Landi A, De Servi S, De Luca L. Aspirin-free strategies after percutaneous coronary intervention: Old habits, consolidated evidence and future perspectives. Eur J Intern Med. 2025;133:35-38. … Continua a leggere.

Lo studio A-CLOSE dimostra che è venuta l’ora di prolungare lo sguardo oltre i primi mesi di follow-up e indagare efficacia e sicurezza di differenti trattamenti antipiastrinici a lungo termine, soprattutto nei pazienti ad alto rischio ischemico. È anche fondamentale costruire e validare score di rischio ischemico che siano altrettanto testati e affidabili degli score di rischio emorragico oggi disponibili.